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pimozide
pimozide skeletal.svg
nom UICPA
1- [1- [4,4-bis (4-fluorophényl) butyl] -
4-pipéridinyl] -1,3-dihydro
2H-benzimidazole-2-one
Caractéristiques principales
Formule moléculaire ou moléculaire C28H29fa2N3OU
masse moléculaire (u) 461,56
CAS 2062-78-4
Einecs 218-171-7
code ATC N05AG02
PubChem 16362
DrugBank DB01100
SOURIRES C1CN (CCC1N2C3 = CC = CC = C3NC2 = O) CCCC (C4 = CC = C (C = C4) F) C5 = CC = C (C = C5) F
données pharmacocinétiques
biodisponibilité variable entre 40 et 50%
métabolisme foie, par l'intermédiaire du cytochrome P450 1A2 isoenzyme et 3A.
La demi-vie 2-3 jours (environ 55 heures)
excrétion urinaire, dans une moindre mesure dans les matières fécales
Consignes de sécurité

pimozide Il est un médicament antipsychotique, un dérivé difenilbutilpiperidina (similaire à penfluridol et fluspirilène). Il a été synthétisé dans les laboratoires de Janssen Pharmaceutica en 1963. Il a une puissance élevée par rapport à la chlorpromazine (Le rapport est d'environ 50 à 1). Compte tenu du poids de plus puissant "halopéridol. Le médicament a des signes neurologiques particulier dans syndrome de la Tourette et chez les personnes ayant des tics ne sont pas conformes aux autres médicaments. En Italie, le médicament est vendu par la société pharmaceutique Janssen-Cilag sous le nom commercial de Orap, dans la forme pharmaceutique de comprimés à 4 mg.

pharmacodynamique

Pimozide a psicolettica et activité psychotrope. Les principaux effets sont semblables à ceux des 'halopéridol et phénothiazines. Son action se situe sensiblement au moyen d'un blocage des récepteurs dopaminergiques au niveau du système nerveux central (CNS). Il semble être un antagoniste plutôt sélective au niveau des récepteurs D2 de la dopamine. pimozide blocs suivants récepteurs postsynaptiques:

  • bloc très forte récepteurs D2
  • Forte Bloc: récepteurs D3, α1-adrénergiques, 5-HT2A
  • Bloquer Modéré récepteurs D1, D4, α2-adrénergiques
  • faible Bloc: Mach, H1
  • extrêmement faible Bloc: 5-HT1A

Comme d'autres agents antipsychotiques détermine également d'autres effets sur le système nerveux central (par exemple sur les récepteurs dell 'l'acide y-aminobutyrique, GABA) qui n'ont pas été entièrement caractérisé.

pharmacocinétique

après administration par voie orale pimozide est lentement absorbé par la tractus gastro-intestinal, d'une manière variable, mais généralement un pourcentage supérieur à 50%. le pic concentration plasmatique Elle est réalisée dans les 6-8 heures (dans une plage qui varie entre 4 et 12 heures) après l'ingestion. Après absorption de pimozide est distribué dans tissus humains et dans les fluides corporels avec les concentrations les plus élevées qui sont réalisées dans foie, en poumons, en rognons et cœur. Le montant de la caution avec protéines plasmatiques On ne sait pas. Le médicament semble soumis à un large effet de premier passage. Le métabolisme a lieu principalement par une réaction de N-désalkylation oxydative en foie, catalysée par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP1A2. Des études réalisées sur des animaux suggèrent que métabolites sont inactifs. L'élimination se fait principalement par l'urine (environ 40%), presque complètement sous la forme de métabolites, et dans une moindre mesure, dans matières fécales (Environ 15%). L 'demi-vie le médicament est d'environ 55 heures (2-3 jours).[1][2]

utilisations cliniques

Pimozide est indiqué comme traitement d'entretien antipsychotique et longue durée de vie, chez les patients atteints schizophrénie[3] et psychose chronique avec les troubles délirants.[4][5][6] Il peut également être utilisé dans la phase aiguë chez les sujets où comportement agressif, l 'agitation psychomotrice ou l 'anxiété sérieux ne représentent pas les symptômes dominants du tableau clinique. Une autre indication est donnée par le traitement de la Gilles de la Tourette syndrome[7][8][9][10] et tics résistants,[11][12][13] ainsi que les formes intermédiaires entre les formes schizophrènes et névrotiques (par exemple, dans les états paranoïaques et schizoïdes) qui sont associés à des difficultés dans les relations sociales.

des effets secondaires indésirables et

Pimozide peut avoir de graves effets secondaires, potentiellement mortels. Comme avec d'autres antagonistes de la dopamine pimozide peuvent causer divers effets indésirables extrapyramidaux, y compris la dyskinésie tardive et syndrome de lapin. La fréquence des effets secondaires extrapyramidaux est assez élevé.
Vous pouvez également rencontrer un syndrome malin des neuroleptiques. Dans le pimozide particulier est connu pour provoquer l'effet secondaire désagréable de type extrapyramidal connu sous le nom akathisie (L'incapacité de rester immobile ou assis, en raison de l'agitation continue) dans un pourcentage élevé des patients qui le prennent.[14] Cette « préoccupation » peut parfois être traitée avec des médicaments anticholinergiques (principalement benztropine), les bêta-bloquants ou benzodiazépines, en particulier le clonazépam. Pimozide n'a pas de propriétés sédatives importantes, mais chez certains patients agit comme un stimulant léger délicat. Si le médicament est administré juste avant l'heure du coucher, peut causer insomnie. excitation, nervosité, agitation, irritabilité, la tension, l'anxiété, cauchemars Ils sont une variété de troubles qui peuvent être associés à la prise de la molécule. Dans un certain nombre de patients, le médicament peut aussi causer dépression, d'une entité telle qu'elle provoque la suicide. Pimozide peut aussi conduire à certains effets secondaires du type anticholinergique, tels que bouche sèche, constipation, dysfonctionnements de la miction, difficulté d'importance clinique significative. Pimozide, ce qui entraîne un abaissement du seuil convulsif et augmentation de l'excitabilité neurologique, peut rarement provoquer des convulsions du type grand mal.[15][16][17] Les patients souffrant d'épilepsie doivent donc maintenir le traitement anticonvulsivant déjà en cours.

Au cours du traitement nettement plus inquiétant est une incidence relativement élevée, syndrome du QT long, ce qui peut conduire à des arythmies telles que tachycardie ventriculaire, torsades de pointes et fibrillation ventriculaire avec évolution versarrêt du cœur.[18][19][20]

Pimozide, comme d'autres neuroleptiques, sont soupçonnés d'avoir des effets endocriniens et peuvent causer hyperprolactinémie, ce qui peut entraîner galactorrhée, gynécomastie, oligoménorrhée ou aménorrhée, et dysfonction érectile.[21]

Contre-indications

La molécule est contre-indiqué chez les patients atteints hypersensibilité à noter ingrédient actif ou l'un de l'autre excipients de la formulation pharmaceutique. Il est également contre-indiqué chez les patients souffrant de dépression majeure et maladie de Parkinson, chez les personnes souffrant d'une maladie cardiaque grave (par exemple récent infarctus aigu du myocarde, insuffisance cardiaque décompensée, troubles du rythme traités avec classe Ia et III) ou des antécédents familiaux d'arythmie ou torsades de pointes. Il ne doit pas être utilisé en association avec des médicaments qui inhibent le système d'enzyme CYP 3A4 (par exemple, antifungals dérivés d'azole, une classe antivirale des inhibiteurs de protéase, macrolides, inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine néfazodone), et des inhibiteurs de CYP 2D6 (quinidine).

interactions

  • Les médicaments qui prolongent l'intervalle QT: antiarythmiques de classe IA (par exemple, procaïnamide, quinidine, disopyramide) Et la classe III (par exemple sotalol et amiodarone), Certains antihistaminiques, certains neuroleptiques et certains antipaludéens (quinine et méfloquine) Ne doit pas être co-administré avec le pimozide en raison du risque d'apparition de syndrome du QT long.
  • diurétiques: Ces médicaments et d'autres molécules avec la propriété de la détermination d'une modification de électrolytes, en particulier les substances qui peuvent provoquer une hypokaliémie, ne doit pas être associée à pimozide le risque accru d'arythmie cardiaque grave.
  • Les inhibiteurs de l'enzyme de système CYP 3A4: antifungals avec une structure azole (itraconazole, kétoconazole), Certains antiviral appartenant aux inhibiteurs de la protéase (ritonavir et autres), certains antibiotiques macrolides(clarithromycine,[22][23] érythromycine) Et néfazodone inhiber le métabolisme du pimozide, dont les niveaux de plasma alors augmenter de manière significative.[24]
  • quinidine: Une diminution du métabolisme de pimozide pour l'inhibition de l'isoenzyme CYP2D6 avec une augmentation conséquente de dell'antipsicotico taux plasmatiques.
  • Jus de pamplemousse: Il faut éviter l'administration concomitante de pimozide depuis le jus de pamplemousse inhibe le métabolisme des médicaments métabolisés par le CYP3A4.[24]

notes

  1. ^ FR. Salli, BG. Pollock; RL. Stiller; S. Stull; G. Everett; JM. Perel, Pharmacocinétique de pimozide chez les adultes et les enfants atteints du syndrome de Gilles de la Tourette., en J Clin Pharmacol, vol. 27, nº 10, Octobre 1987, p. 776-81, PMID 3480904.
  2. ^ H. Bekemeier, I. Fichtner; W. Schmollack, [La pharmacocinétique et le métabolisme du 14C pimozide chez le rat]., en Pharmazie, vol. 30, nº 11, Novembre 1975, pages. 728-30, PMID 1219774.
  3. ^ J. Rathbone, T. McMonagle, Pimozide pour la schizophrénie ou psychoses apparentées., en Cochrane Database Syst Rev, nº 3, 2007, pp. CD001949, DOI:10.1002 / 14651858.CD001949.pub2, PMID 17636692.
  4. ^ LA. Opler, SS. Feinberg, Le rôle de pimozide en psychiatrie clinique: un examen., en J Clin Psychiatry, vol. 52, nº 5 mai 1991, p. 221-33, PMID 2033030.
  5. ^ A. Munro, H. Mok, Un aperçu du traitement des troubles paranoïaques / délirant., en Can J Psychiatry, vol. 40, nº 10, Décembre 1995, p. 616-22, PMID 8681259.
  6. ^ TC. Manschreck, NL. Khan, Les progrès récents dans le traitement des troubles délirants., en Can J Psychiatry, vol. 51, n ° 2, Février 2006, pp. 114-9, PMID 16989110.
  7. ^ CL. Colvin, RM. Tankanow, Pimozide: utilisation dans le syndrome de Gilles de la Tourette., en Drug Intelli Pharm Clin, vol. 19, nº 6, Juin 1985, pages. 421-4, PMID 3891283.
  8. ^ DJ. Cohen, MA. Riddle; JF. Leckman, Pharmacothérapie du syndrome de Gilles de la Tourette et les troubles associés., en Psychiatr Clin North Am, vol. 15, nº 1, Mars 1992, p. 109-29, PMID 1549543.
  9. ^ MM. Robertson, JS. Stern, syndrome de Gilles de la Tourette: traitement symptomatique fondée sur des preuves., en Eur Enfant Adolesc Psychiatrie, 9 Suppl 1, 2000, pp. I60-75, PMID 11140781.
  10. ^ YS. Silay, J. Jankovic, médicaments émergents dans le syndrome de Gilles de la Tourette., en Expert Opin Emerg médicaments, vol. 10, n ° 2, mai 2005, p. 365-80, DOI:10,1517 / 14728214.10.2.365, PMID 15934872.
  11. ^ AK. Shapiro, E. Shapiro; G. Fulop, traitement pimozide des tics et Gilles de la Tourette., en pédiatrie, vol. 79, nº 6, Juin 1987, pp. 1032-9, PMID 3295739.
  12. ^ I. Sindo, JI. Jørgensen, [Traitement des tics dans le syndrome de Gilles de la Tourette avec des antipsychotiques atypiques]., en Ugeskr Laeger, vol. 164, nº 32, Août 2002, p. 3755-9, PMID 12362607.
  13. ^ T. Pringsheim, C. Marras, Pimozide pour tics dans le syndrome de Gilles de la Tourette., en Cochrane Database Syst Rev, nº 2, 2009, pp. CD006996, DOI:10.1002 / 14651858.CD006996.pub2, PMID 19370666.
  14. ^ AE. Lang, Retrait akathisie: rapports de cas et une classification proposée d'une akathisie chronique., en Mov Disord, vol. 9, n ° 2, Mars 1994, p. 188-92, DOI:10.1002 / mds.870090211, PMID 8196681.
  15. ^ AP. Oliver, DJ. Luchins; RJ. Wyatt, les saisies induite par les neuroleptiques. Une technique in vitro pour l'évaluation du risque relatif., en Arche Janvier Psychiatrie, vol. 39, n ° 2, Février 1982, pp. 206-9, PMID 6175290.
  16. ^ F. Pisani, G. Oteri; C. Costa; G. Di Raimondo; R. Di Perri, Effets des médicaments psychotropes sur le seuil épileptogène., en Drug Saf, vol. 25, n ° 2, 2002, pp. 91-110, PMID 11888352.
  17. ^ D. Couvertures, K. Jeppson; P. Whitehead, Les médicaments antipsychotiques et des crises: un examen., en Aujourd'hui, les médicaments (Barc), vol. 39, nº 7, Juillet 2003, p. 551-7, PMID 12973403.
  18. ^ B. Drolet, G. Rousseau; P. Daleau; R. Cardinal; C. Simard; J. Turgeon, Pimozide (Orap) Prolonge repolarisation cardiaque par le blocage de la composante rapide du courant potassique redresseur retardé dans les myocytes cardiaques natifs., en J Cardiovasc Pharmacol Ther, vol. 6, nº 3, Juillet 2001, pp. 255-60, PMID 11584332.
  19. ^ AH. Glassman, JT. Plus grand, Les antipsychotiques: intervalle QTc prolongé, torsades de pointes, et la mort subite., en Am J Psychiatry, vol. 158, nº 11, Novembre 2001, p. 1774-1782, PMID 11691681.
  20. ^ PA. Alvarez, J. Pahissa, modifications QT en psychopharmacologie: candidats et prouvé suspects., en Curr Drug Saf, vol. 5, numéro 1, Janvier 2010, p. 97-104, PMID 20210726.
  21. ^ Y. Roke, PN. van Harten; AM. boot; JK. Buitelaar, Les médicaments antipsychotiques chez les enfants et les adolescents: un examen descriptif des effets sur le niveau de prolactine et les effets secondaires associés., en J Child Adolesc Psychopharmacol, vol. 19, nº 4, Août 2009, p. 403-14, DOI:10,1089 / cap.2008.0120, PMID 19702492.
  22. ^ DA. Flockhart, MD. Drici; T. Kerbusch; N. Soukhova; E. Richard; PL. Pearle; SK. Mahal; VJ. Babb, Des études sur le mécanisme d'une interaction clarithromycine-pimozide fatale chez un patient avec le syndrome de Gilles de la Tourette., en J Clin Psychopharmacol, vol. 20, nº 3, Juin 2000, pp. 317-24, PMID 10831018.
  23. ^ Z. Desta, T. Kerbusch; DA. Flockhart, Effet de la clarithromycine sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du pimozide en bonne santé métaboliseurs lents et rapides du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6)., en Clin Pharmacol Ther, vol. 65, nº 1, Janvier 1999, p. 10-20, DOI:10.1016 / S0009-9236 (99) 70117-7, PMID 9951426.
  24. ^ à b GK. Dresser, JD. Spence; DG. Bailey, Conséquences-pharmacodynamique et pharmacocinétique pertinence clinique de l'inhibition du cytochrome P450 3A4., en Clin Pharmacokinet, vol. 38, nº 1, Janvier 2000, p. 41-57, PMID 10668858.



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