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daunorubicine
Daunorubicin.svg
nom UICPA
(8S,10S) -8-acétyl-10 - [(2S,4S,5S,6S) -4-amino-5-hydroxy-6-méthyl-oxan-2-yl] oxy-6,8,11-trihydroxy-1-méthoxy-9,10-dihydro-7H-tétracène-5,12-dione
Caractéristiques principales
Formule moléculaire ou moléculaire C27H29NO10
masse moléculaire (u) 527,52
CAS 20830-81-3
Einecs 244-069-7
code ATC L01DB02
PubChem 30323
DrugBank DB00694
SOURIRES CC1C (C (CC (O1) OC2CC (CC3 = C (C4 = C (C (= C23) O) C (= O) C5 = C (C4 = O) C = CC = C5OC) O) (C (= O) C) O) N) O
données pharmacocinétiques
métabolisme hépatique
La demi-vie 26.7 heures
excrétion biliaire et urinaire
Consignes de sécurité

la daunorubicine (Aussi appelé daunomycine) Il est antibiotique glycosidique appartenant à la famille des anthracyclines isolé à partir de bouillons de culture de Streptomyces peucetius ou Streptomyces coeruleorubidus.[1]
La molécule de structure apparentée à la doxorubicine, est constitué par daunomicinone (a aglycone tetracycline) et daunosamina (a aminocarboidrato).[2] Daunorubicine est un antibiotique antinéoplasique.[3][4]

Mécanisme d'action

Le médicament semble agir en inhibant la synthèse de ADN et de l'ARN dépendant de l'ADN intercalant entre les paires de bases de nucleotides ADN ayant une déficience en conséquence de la double hélice. Daunorubicine peut également inhiber l'activité de polymérase et affecter ainsi la régulation de l'expression génique.[5][6] Le médicament par génération les radicaux libres Il est probablement impliqué dans les dommages de l'ADN. Bien que la cytotoxicité de daunorubicine est le plus élevé au cours Phase S (Synthèse) du cycle cellulaire, ne peut être considérée comme spécifique du cycle. Le daunorobucina a également une activité antibactérienne et immunosuppresseur.

pharmacocinétique

Le daunorubucina se révèle être très irritant pour les tissus et cette caractéristique rend obligatoire administrable intraveineuse. Le médicament est distribué rapidement et largement dans le corps et atteint des concentrations élevées en particulier dans rate, rognons, foie, poumons et cœur.[7] Le daunorubucina ne traverse pas la barrière hématoencéphalique. L'élimination du médicament sous forme inchangée suit une manière biphasique: pendant la phase initiale l 'demi-vie plasmatique Il est à 45 minutes alors que dans la phase terminale est de 18,5 heures.[8] Le principal métabolite dans le plasma est le daunorubicinolo,[9] également équipé d'une activité antinéoplasique, qui présente signifie une demi-vie plasmatique de 26.7 heures. Daunorubicine est principalement métabolisé dans le foie et d'autres tissus par aldo-céto cytoplasmique réductase. Une réduction supplémentaire du niveau de la liaison glycosidique conduit à la formation d'aglycones inactifs qui sont déméthylé et conjugué avec acide sulfurique et acide glucuronique par le foie enzymes microsomales.[10][11] Le daunorubicine et ses métabolites sont excrétés dans le urine et bile.[10][12]

toxicité

la DL50 chez la souris, lorsqu'il est administré par voie intraveineuse est de 26 mg / kg.

utilisations cliniques

Lorsqu'il est associé à d'autres médicaments antinéoplasiques daunorubicine il est avéré efficace pour induire des rémissions dans de nombreuses formes de leucémie[13] et en particulier dans les formes de leucémie lymphoblastique aiguë (avec vincristine et prednisone ou prednisolone)[14][15] et non lymphoblastique (avec cytarabine et thioguanine).[16][17][18] Daunorubicine est également utilisé dans le traitement de neuroblastomes.

Effets secondaires

Surtout au début de la daunorubicine thérapie peut causer nausée, vomi, fièvre, convulsions, troubles du rythme cardiaque,[19] la dépression du segment ST de l'ECG,[20] œdème pulmonaire parfois mortelle. On peut noter phlébite site d'injection ou nécrose en cas d'infiltration tissulaire accidentelle. Au cours du traitement peut apparaître la dépression de la moelle osseuse (avec leucopénie et thrombocytopénie) stomatite qui pourrait se transformer en une véritable ulcération de la bouche, anorexie, saignements entérocolite, douleurs abdominales, éruption cutanée, alopécie Réversible (80% des patients), des lésions des tubules rénaux, hématurie. Si vous dépassez la dose totale de 550 mg / m2 peut se produire l'insuffisance cardiaque congestive même 1-6 mois après l'arrêt du traitement.[21][22]
daunorubicine est tératogène, mutagènes et cancer.[23][24]

Contre-indications et précautions

La dépression de la moelle osseuse causée par le médicament peut conduire à un risque accru de infections et les complications hémorragiques potentiellement mortelles. Il nécessite donc une surveillance fréquente des paramètres hématologiques.[25] Le traitement de la dépression sévère de la moelle osseuse comprend une thérapie de soutien, des antibiotiques pour le traitement des infections et transfusions sanguines. la cardiomyopathie induite par de fortes doses de daunorubicine peuvent être irréversibles ou mortels, mais, si elle est diagnostiquée tôt, il est de bons résultats peuvent être obtenus avec glycosides cardiaques, diurétiques, un régime hyposodé et de repos. Une maladie cardiaque préexistante ou un traitement concomitant par cyclophosphamide ou d'autres médicaments antinéoplasiques tels que dacarbazine, la doxorubicin ou mitomycine Ils peuvent augmenter le risque de cardiotoxicité. L 'l'insuffisance hépatique ou rénal Il comporte un risque accru de toxicité médicamenteuse. Daunorubicine peut donner une couleur rouge à l'urine pendant 1-2 jours. Au cours du traitement avec la daunorubicine, les femmes en âge de procréer devraient être invités à éviter grossesse en raison des potentiels effets toxiques sur le fœtus.

doses thérapeutiques

Le daunorubicine doit d'abord être dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou Glucose 5% puis il est administré par perfusion intraveineuse rapide. Le dosage du médicament est exprimée en termes de base de daunorubicine et varie en fonction de la réponse clinique et hématologique du patient. Dans la dose moyenne adulte varie de 30 à 60 mg / m2 / jour pendant 3-5 jours par la suite. La dose totale ne doit pas dépasser 500 mg / m2 et la durée du traitement peut être répété après 3-6 semaines. Lorsque le daunorubicine est administré en association avec d'autres antinéoplasique, la dose est généralement comprise entre 30 et 45 mg / m2 / jour pendant 2 jours consécutifs. Le médicament ne doit pas être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée qu'elle détermine étendue nécrose tissus. De même ne doit pas être administré par voie intrathécale pourrait causer des dommages importants au système nerveux et entraîner la mort.[26]

Incompatibilités physico-chimiques

Lorsque la solution de daunorubicine est mélangée avec des solutions de héparine sodique ou le phosphate sodique de dexaméthasone précipité est formé. Le chlorhydrate de daunorobucina est incompatible avec aluminiumLa solution du médicament en contact avec les pièces en aluminium d'une aiguille ou d'une perfusion déterminée, devient rougeâtre.

Conservation et stabilité

La poudre de daunorobucina peut être conservé à 15-25 ° C dans des récipients hermétiquement fermés, à l'abri de la lumière. La solution de daunorubicine dans de l'eau stérile pour une utilisation injective doit être protégé de la lumière. Cette solution est stable pendant 24 heures à la température ambiante ou pendant 48 heures à 2-8 ° C La solution est instable dans la daunorubicine alcaline (pH> 8). En décomposant la couleur de la solution passe du rouge au bleu-violet.

histoire

icône Loupe mgx2.svg Le même sujet en détail: Histoire chimiothérapie anticancéreuse.

Dans les années cinquante du XXe siècle, la société italienne Farmitalia Research Laboratories a commencé à chercher des composés de cancer de microbes dans le sol. Il a été isolé une nouvelle souche de Streptomyces peucetius à partir d'un échantillon de sol prélevé à partir de la zone autour de la Castel del Monte, par cette bactérie qui produit un pigment rouge, il a été obtenu un antibiotique qui se sont avérés être efficaces contre des tumeurs chez la souris. Ce composé a été découvert en même temps par des chercheurs français. Les deux groupes de chercheurs nommé le daunorubicine composé, des mots "Dauni« (Personnes préromaine qui ont vécu cette région) et »rubis« En raison de la couleur.[27] Les essais cliniques ont commencé dans les années soixante et le médicament était efficace dans le traitement de la leucémie aiguë et de lymphome, mais aussi vu qu'il pourrait causer une toxicité cardiaque fatale.[28]

notes

  1. ^ Silvestrini R, Dimarco A, S Dimarco, Dasdia T, [Action de daunomycine d'acides nucléiques sur le métabolisme des cellules normales et néoplasiques cultivées in vitro], en tumeurs, vol. 49, 1963, pp. 399-411, PMID 14148536.
  2. ^ RH Iwamoto, Lim P, Bhacca NS, La structure de la daunomycine, en Tetrahedron Lett., nº 36, Juillet 1968 pp. 3891-4, PMID 5666410.
  3. ^ Dimarco A, M Gaetani, Dorigotti L, M soldats, Bellini O, Daunomycine: une nouvelle activité antitumorale antibioticwith, en Cancer Chemother Rep, vol. 38 mai 1964, p. 31-8, PMID 14167466.
  4. ^ EM Acton, Fujiwara AN, DW Henry, Synthèse de l'danuorubicin antibiotique antitumorale. Le couplage du sucre et aglycone, en J. Med. Chem., vol. 17, nº 6, Juin 1974, p. 659-60, PMID 4829947.
  5. ^ Robustelli de Cuna G, G pollens, Bisldi GP, [Dommages Chromosome par daunomycine. Dans l'évaluation in vivo du rapport dose-effet dommageable], en Haematologica, vol. 54, n ° 7, 1969, pp. 483-92, PMID 4986883.
  6. ^ Fornari FA, Randolph JK, Yalowich JC, Ritke MK, Gewirtz DA, L'interférence avec le déroulement de l'ADN par la doxorubicine dans les cellules tumorales mammaires MCF-7, en Mol. Pharmacol., vol. 45, nº 4, Avril 1994, p. 649-56, PMID 8183243.
  7. ^ Trillet V, Lakhal M, J Lang, et al., pharmacocinétique cellulaire de daunorubicine: l'absorption par les cellules leucémiques in vivo et faire, en Eur. J. Clin. Pharmacol., vol. 29, nº 1, 1985, pp. 127-9, PMID 4054202.
  8. ^ Balis FM, Holcenberg JS, Bleyer WA, pharmacocinétique clinique de médicaments anticancéreux couramment utilisés, en Clin Pharmacokinet, vol. 8, n ° 3, 1983, pp. 202-32, PMID 6189661.
  9. ^ Bachur NR, M Gee, métabolisme daunorubicine par des préparations de tissus de rat, en J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 177, nº 3, Juin 1971, pp. 567-72, PMID 4398190.
  10. ^ à b Alberts DS, Bachur NR, Holtzman JL, La pharmacocinétique de la daunomycine dans la main, en Clin. Pharmacol. Ther., vol. 12, nº 1, 1971, pp. 96-104, PMID 5541137.
  11. ^ Di Marco, Boretti G, A Rusconi, [Transformation métabolique de la daunomycine par des extraits de tissus], en Ski de drogue, vol. 22, n ° 7, Juillet 1967, pp. 535-42, PMID 6070994.
  12. ^ Rusconi A, Di Fronzo G, Di Marco, Répartition de la daunomycine tritiée (NSC-82151) chez des rats normaux, en Cancer Chemother Rep, vol. 52, nº 3, Avril 1968 pp. 331-5, PMID 5670717.
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  14. ^ Esposito S, cherie Lignière EL, Robustelli de Cuna G, Bonfatti A, [Des études de thérapie de la leucémie avec daunomycine], en Haematologica, vol. 52, nº 12, 1967, pp. 959-98, PMID 4974263.
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  22. ^ Bonadonna G, S Monfardini, La toxicité cardiaque de daunorubicine, en lancette, vol. 1, nº 7599, Avril 1969, p. 837, PMID 4180385.
  23. ^ Serpick AA, Henderson ES, Observations sur la toxicité et des essais cliniques avec daunomycine, en Pathol Biol, vol. 15, nº 19, Octobre 1967, p. 909-12, PMID 4967536.
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littérature

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