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cyclooxygénase 1
modèle en trois dimensions de' src=
Structure de l'homodimère COX-1. Au-dessus est le site reconnaissable de peroxydase à proximité du groupe EME. Dans la figure du canal hydrophobe est occupé par une molécule de ibuprofène.
numéro CE 1.14.99.1
classe oxydoréductases
nom systématique
(5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -eicosa-5,8,11,14-tetraenoato, donneur d'hydrogène: oxygène oxydoréductase 1
autres noms
PTGS1
PGHS1
cyclooxygénase 1
bases de données BRENDA, ExPASy, GTD, KEGG, APB
source: UIBBM
PTGS1
La protéine PTGS1 PDB 1diy.png
La COX-1 humaine est constituée de 599 les acides aminés[1]
gène
HUGO PTGS1 COX-1, PGHS-1, PTGHS
Entrez 5742
lieu Chr. 9 q33.2
protéine
CAS 9055-65-6
MIM 176805
UniProt P23219
APB 1CQE
enzyme
numéro CE 1.14.99.1



la COX-1, court pour cyclooxygénase 1, Il est l'une des formes isoenzymic de cyclooxygénase, ainsi que les autres formes connues COX-2 et COX-3. Ceci est toujours une enzyme active constitutive dans le corps, responsable de la synthèse de prostaglandines[2] et en particulier de la conversion dell 'l'acide arachidonique à prostaglandine H2. La COX-1 est exprimé par de nombreux tissus, principalement par les cellules endothéliales, dans lequel il localise sur la réticulum endoplasmique et membrane nucléaire[3].

histoire

L'enzyme a été découverte et déjà purifié soixante-dix mais il a été cloné en 1988. Quelques années plus tard, il a été également identifié l'isoenzyme COX-2[4].

fonction

Les isoenzymes de cyclooxygénase participant au métabolisme oxydatif des 'l'acide arachidonique, lequel il est utilisé comme substrat de départ pour la formation de prostaglandines, thromboxanes et levuloglandine. La COX sont donc directement impliqués dans tous les processus physiologiques qui impliquent l'utilisation de dérivés de l'acide arachidonique, y compris les processus inflammatoires et la coagulation du sang[5], ainsi que dans le bon fonctionnement des organes tels que estomac et rognons[6]. A la différence des COX-1 COX-2 enzymes sont constitutives, qui est constamment présent dans notre organisme, tandis que la COX-2 exercent leur action seulement pendant les processus inflammatoires[7].

expression

la gène qui médie l'expression constitutive de la COX-1 est localisé sur le bras long du chromosome 9 Humain et est exprimé par divers types de cellules, y compris les cellules endothéliales, certains types de macrophages[8] et mégacaryocytes la moelle osseuse, dont ils dérivent le cytoplasme plaquettes qui, à son tour, par conséquent, contenir de la COX-1, une enzyme clé dans le processus de coagulation[N 1][9]. Dans le cas d'états pathologiques ou des affections inflammatoires des tissus impliqués dans l'expression, le niveau de la COX-1 peut augmenter de manière significative, par exemple au voisinage de ulcération de la muqueuse gastrique causée par H. pylori[10]. Des niveaux élevés de l'enzyme sont habituellement exprimées aussi par les cellules cancéreuses de l'ovaire[11].

réaction

La conversion de l'acide arachidonique PGH2 est composé de deux réactions différentes qui se produisent au sein de l'enzyme, dont chacun est catalysée par un site actif spécifique. L'enzyme présente ainsi deux sites catalytiques distincts, un site de ciclossigenasico et un site de peroxydase, qui catalysent la réaction totale[12]:

l'acide arachidonique + AH2 + 2OU2 ⇄ prostaglandine H2 + A + H2OU

ciclossigenasico du site

La première réaction est catalysée par site ciclossigenasico et voit la conversion des 'AA à prostaglandine G2 sous l'action catalytique du résidu tyrosine 385[12]. la PGG 2, in vivo, il est particulièrement instable et est rapidement métabolisé[13]. La réaction implique également l'utilisation de deux molécules de oxygène:

COX première reaction.jpg
l'acide arachidonique + 2OU2 ⇄ Prostaglandine G2

peroxydase du site

La deuxième réaction est catalysée par la peroxydase site qui se trouve dans le voisinage immédiat de la première. Sur le site d'une réaction redox où le lien est rompu O-O avec libération d'une molécule eau pour obtenir le prostaglandine H2. Le site, qui comprend un groupe EME, utilise un cofacteur AH2 comme une source de électrons. La réaction est la suivante:

COX deuxième reaction.jpg
Prostaglandine G2 + AH2 ⇄ prostaglandine H2 + A + H2OU

Le cofacteur A qui passe de l'état réduit à l'état oxydé est représenté par glutathion, dont le mécanisme d'oxydation implique la formation d'une pont disulfure S-S et de la condensation de deux molécules dans la forme oxydée:

2GSH → GS-SG + 2e- + 2H+

GSH et GS-SG représentent respectivement la glutathion de phase réduite et en phase oxydée. En supposant alors glutathion comme cofacteur qui est impliqué dans la conversion de l'acide arachidonique, la réaction totale sera la suivante[12]:

l'acide arachidonique + 2GSH + 2OU2 ⇄ prostaglandine H2 + GS-SG + H2OU

structure

COX-1
Structure schématique d'homodimère de la COX-1.

La COX-1 est une protéine transmembranaire monotopica homodimère composé de deux monomères d'environ 70 Kde chaque[14]. Le monomère est caractérisé par trois unités différentes de pliant: a domaine N-terminal FEM-De même, un domaine de liaison avec membrane cellulaire et C-terminale domaine dont il a deux catalytique sites actifs, une des activités de ciclossigenasica et l'autre ayant une activité de peroxydase. La structure de la protéine a un canal hydrophobe conduisant à l'intérieur de l'enzyme, le siège des sites actifs. Le canal, qui sert à recevoir la molécule lipophile de l'acide arachidonique (AA), présente un résidu de sérine en position 529, dont acétylation dans le cadre du 'l'acide acétylsalicylique Il empêche tout 'AA l'accès au domaine enzymatique avec inactivation conséquente de la COX-1[14][15].

domaine ciclossigenasico

Le domaine ciclossigenasico est situé à l'extrémité du canal hydrophobe conduisant à l'intérieur de l'enzyme. Ceci est le site qui est inactivé par la présence de Non stéroïdiens anti-inflammatoires au sein de la COX-1[14].

peroxydase de domaine

COX-1
structure hème, ou une molécule de protoporphyrine IX dont les atomes azote lier un atome de fer dans l'état d'oxydation 2+.

Le domaine de la peroxydase est situé dans une poche hydrophobe interne et l'enzyme est constituée par un hème centrale entourée de quatre hélices alpha. L 'EME Il est lié à la protéine avec des liaisons faibles telles que ponts hydrogène et Van der Waals, tandis que l'atome fer est engagé dans un central de coordonnée avec azote de la chaîne latérale du résidu de histidine en position 388[14].

EGF comme domaine

Le domaine de type EGF est composé de structures secondaires à feuille bêta reliés entre eux par trois des ponts disulfure. Le domaine est relié à son tour au corps principal de l'enzyme par une liaison S-S entre les résidus cystéine 37 et 159[14].

domaine membranaire

Le domaine de la membrane est composée de quatre hélices alpha capable de se lier à la membrane de lipides. Ce lien a été déterminée en étudiant le domaine de liaison propriété in vitro huit molécules de bêta-ottilglucoside (BOG), un affine de détergent à membrane avec lequel les lipides de la COX-1 se lie[14].

hydrophobe canal

COX-1
La différence structurelle entre la COX-1 et COX-2 permet coxibs (Montré dans la célécoxib) Pour inhiber sélectivement la COX-2, afin de réduire les effets secondaires résultant de l'inhibition non sélective de cyclooxygénase.

La structure de canal hydrophobe est déterminante en ce qui concerne le mode de liaison de 'l'acide arachidonique et toutes substances capables d'interagir avec l'enzyme, le premier parmi tous les Non stéroïdiens anti-inflammatoires (AINS). Le canal a un résidu de arginine en position 120 qui établit une liaison hydrogène avec le un groupe carboxyle dell 'AA. Près du site ciclossigenasico est un résidu de isoleucine en position 523, isoenzyme caractéristique particulière de la COX-1. En fait, l'une des principales différences entre la COX-1 et COX-2, il est le 'acides aminés en position 523, qui, dans la COX-2 semble être un résidu de valine. Cette caractéristique, insignifiante sur le métabolisme des AA, il est très important en ce qui concerne l'étude des SAR (À savoir la relation structure-activité) et la sélectivité des inhibiteurs de la COX-inhibiteurs. le reste val 523 de la COX-2, ayant une encombrement stérique inférieur ile 523 de la COX-1, provoque à la différence de la COX-1, présentent une petite poche hydrophobe secondaire qui peut être occupée par le canal particulier hydrophobe de la COX-2, substituants Les molécules de l'activité anti-inflammatoire, comme dans le cas spécifique de coxibs, les molécules de la classe d'AINS sélectif de la COX-2[16].

Pertinence thérapeutique

avertissement
Les informations ne sont pas des conseils médicaux et ne peut pas être précis. Le contenu est uniquement à des fins d'illustration et non un substitut à un avis médical: lire les avertissements.
COX-1
processus intracellulaires à médiation par COX. En raison des effets secondaires majeurs résultant de l'inhibition de la COX-1, il serait préférable de prendre des AINS sélectifs de la COX-2, capables de réduire l'inflammation sans altérer de manière significative la fonction rénale et l'intégrité de la muqueuse gastrique.

La COX-1 est l'une des principales enzymes impliquées dans le processus inflammatoire et donc l'inhibition ou l'inactivation de ceux-ci permettent de réduire considérablement l'inflammation elle-même. La totalité des Non stéroïdiens anti-inflammatoires COX non sélectif agit précisément en inhibant ou en inactivant la COX-1. L'inhibition de la cyclooxygénase consiste essentiellement à quatre effets systémiques: l'inflammation en réduisant, abaissement de la température corporelle dans le cas de fièvre (effet antipyrétique), Raising la seuil de la douleur (effet analgésique) Et l'amincissement de sang (effet antiplaquettaire). Ce dernier effet, en fonction du contexte thérapeutique, peut être étudié (par exemple dans la prévention de la formation de thrombus ou dans la prise en charge des 'angor[17]) ou collatéral. Parmi les effets secondaires nocifs provenant de l'inhibition de la COX-1 comprennent des lésions rénales et des lésions de la muqueuse gastrique.

notes

remarques

  1. ^ Ne contiennent que la COX plaquettes-1 et COX-2 ne[9]. La Prostaglandine synthétiser COX-1 H2, qui est ensuite converti en thromboxane A2, molécule médiatrice de la coagulation sanguine.

sources

  1. ^ (FR) COX1, BPS Bioscience. Récupéré 10 Avril, ici à 2015.
  2. ^ Cyclooxygenase 1 (COX-1), Pages santé. Récupéré 10 Avril, ici à 2015.
  3. ^ Buckwalter-Lotz-Stoltz, p. 167
  4. ^ (FR) Bakhle YS, Structure de la COX-1 et COX-2 enzymes et de leur interaction avec des inhibiteurs (abstrait), Dans Les médicaments d'aujourd'hui, vol. 35, 4-5, Barcelone, Prous Science, Avril-mai 1999 ISSN 1699-3993, PMID 12973429. Consulté le 14 Février, ici à 2015.
  5. ^ (FR) Fitzpatrick F A, enzymes de cyclooxygénase: régulation et la fonction (abstrait), Dans Conception Pharmaceutique, vol. 10, nº 6, Bentham Science Publishers, 2004 DOI:10,2174 / 1381612043453144, ISSN 1381-6128, PMID 14965321. Récupéré 10 Décembre, 2014.
  6. ^ (FR) Marta López-Parra, Joan Claria, Anna Planagumà, Esther Titos, Jaime L Masferrer, B Mark Woerner, T Alane Koki, Wladimiro Jiménez, Rosario Altuna, Vicente Arroyo, Francisca Rivera et Joan Rodés, Cyclooxygénase-1 dérivé des Prostaglandines sont impliquées dans le maintien de la fonction rénale chez les rats atteints de cirrhose et l'ascite, en British Journal of Pharmacology, vol. 135, nº 4, Hoboken, New Jersey, Wiley-Blackwell, Février 2002 DOI:10.1038 / sj.bjp.0704528, ISSN 0007-1188. Récupéré 10 Décembre, 2014.
  7. ^ (FR) Crofford L. J., COX-1 et de tissus expression de la COX-2: implications et prévisions (abstrait), Dans Le Journal of Rheumatology Supplément, vol. 49, Toronto, Journal of Rheumatology Publishing Company, Juillet 1997 ISSN 0380-0903, PMID 9249646. Récupéré 10 Avril, ici à 2015.
  8. ^ (FR) Graf BA, Nazarenko DA, MA Borrello, Roberts LJ, Morrow JD, J Palis et Phipps RP, Biphénotypique B / macrophages expriment COX-1 et de réguler à la hausse l'expression de la COX-2 et de la prostaglandine E (2) de production en réponse à des signaux pro-inflammatoires (abstrait), Dans European Journal of Immunology, vol. 29, nº 11, Wiley-VCH, novembre 1999 ISSN 0014-2980, PMID 10556836. Consulté le 14 Février, ici à 2015.
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bibliographie