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aldose réductase
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modèle en trois dimensions de l'enzyme
numéro CE 1.1.1.21
classe oxydoréductases
nom systématique
alditol: NAD (P)+ 1-oxydoréductase
autres noms
aldose-réductase; AlR2; alditol: NADP oxydoréductase; Aldopentoso NADPH-réductase; NADPH-aldose réductase
bases de données BRENDA, ExPASy, GTD, KEGG, APB
source: UIBBM

la aldose réductase (ou aldose réductase) Il est enzyme qui appartient à la classe oxydoréductase et qui catalyse la réaction suivante:

alditol + NAD (P)+ aldose + NAD (P) H + H+

la protéine appartenant à cette superfamille montrent des domaines de protéines avec un degré élevé d'homologie, qui ne suggère une relation évolutive entre les membres de la famille. L'inhibiteur de l'aldose réductase est un protéine cytosolique monomère composé de 315 résidus acides aminés, qui catalyse la réduction NADPH dépendante d'une grande variété de composés carbonyle tels que les aldéhydes et les aldoses.

signification physiologique de réductase aldose

À ce jour, les fonctions physiologiques réductase aldose n'ont pas été entièrement élucidées. La réductase aldose est un enzyme présente cytosolique dans de nombreux types de cellules mammifères, bien que sa distribution n'est pas uniforme dans tous les tissus. La présence de l'enzyme dans de nombreux support anatomique l'hypothèse selon laquelle l'enzyme joue différents rôles en fonction du type de cellule considérée.

À cet égard, plusieurs preuves expérimentales ont suggéré que la formation de sorbitol Il a une importance considérable à la fois dans des conditions physiologiques et dans des conditions pathologiques. Un niveau rénal, par exemple, le sorbitol est l'un des Osmolytes organiques avec la tâche d'équilibrer la pression osmotique en raison de la NaCl extracellulaire, au cours du processus de concentration dell 'urine. Il a été démontré que des niveaux élevés de NaCl extracellulaire induisent une augmentation de l'expression de AlR2, et donc des taux de sorbitol dans les lignées cellulaires dérivées des papilles du rein de lapin. L'augmentation de l'expression de AlR2 à la suite d'un stress osmotique est également observée dans d'autres types de cellules, comme les cellules de l'ovaire, les cellules épithéliales de la rétine et les cellules embryonnaires.

L'aldose réductase participe à plusieurs voies métaboliques, il est en effet capable de catalyser la réduction des aldéhydes biogènes, ce qui entraîne dans le catabolisme de catécholamines et sérotonine par l'action de la monoamine oxydase; Elle contribue au métabolisme des noradrénaline et stéroïdes; catalyse la réduction de isocorticosteroidi, des intermédiaires de catabolisme des corticostéroïdes et constitue un système de détoxification des aldéhydes.

Des études récentes ont mis en évidence l'implication de dell'aldoso réductase dans certains mécanismes de signalisation. Des études d'inhibition ont montré que la 'apoptose Les cellules épithéliales du chien lent, causé par des niveaux élevés de galactose dans le milieu de culture, il est empêchée par l'inhibition de la AlR2; en particulier, l'inhibition de la réductase dell'aldosio empêche l'activation de la facteur de transcription NF-kB induite par le TNF-α, ce qui empêche le phosphorylation de IkB-α, une étape clé pour la dissociation de la p65 complexe / p50 / IkB-α (une forme inactive du facteur NF-kB) et la translocation nucléaire subséquente de p65 / p50 (forme active de NF-kB). Le réseau de relations entre la aldose réductase et le facteur de transcription NF-kB fournit également pour l'induction transcription la gène aldose reductase par NF-kB grâce à la présence de l'ORE dans le promoteur du gène codant pour la AlR2 et à leur étroite ressemblance avec la séquence de liaison reconnu par NF-kB; les deux séquences diffèrent en fait d'une simple liaison nucleotides.

L'inhibition de l'aldose réductase a prouvé sa capacité de bloquer la cascade d'événements conduisant à l'activation de caspases-3, une des protéases impliquées dans le processus de apoptose. Le mécanisme par lequel l'inhibition de AlR2 favorise la survie cellulaire est encore l'objet d'études, bien que certaines données semblent indiquer une corrélation avec les changements dans l'état redox cellulaire; en particulier, il a été démontré qu'une augmentation des espèces réactives de l'oxygène (ROS) Il induit l'activation de TNF-α induite par la caspase-3; inhibition aldose réductase pourrait bloquer les voies de signalisation induite par le TNF-α, tout en minimisant les changements oxydatifs cellulaires.

aldose-réductase, voie des polyols et des complications diabétiques

La réductase aldose fait partie, avec le sorbitol déshydrogénase, le soi-disant voie de polyol: Cela prévoit le traitement par aldose réductase, la glucose en sorbitol, et la transformation suivante, catalysée par la déshydrogénase du sorbitol, du sorbitol en fructose, au détriment des NADPH et NAD + respectivement. Dans des conditions physiologiques du voie de polyol ne fonctionne que dans une partie minimum (vi pénètre dans environ 3% de glucose), depuis le Km AlR2 contre le glucose est élevé, et par conséquent le glucose est préférentiellement dirigée vers la voie glycolytique.

Dans des conditions pathologiques hyperglycémie cependant, la voie glycolytique est saturé par le glucose, qui peut entrer en partie aussi dans voie de polyol. Cette situation provoque des déséquilibres métaboliques qui entraînent des lésions tissulaires dans divers districts, comme cristalline, rétine, les reins et les nerfs périphériques glomérules, les complications typiques des cibles diabète.

pharmacologie

L'inhibiteur aldose réductase est de plusieurs années de cible de médicament à l'étude des complications diabétiques chroniques. Dans la nature, il y a des composés déjà isolés de diverses espèces végétales qui montrent la capacité inhibitrice de cette enzyme. Voici une liste des principaux:

  • quercétine (Flavonoïde très commun dans les fruits de couleur foncée)
  • lutéoline (Plus de contenu flavonoïde dans le légume clair)
  • génistéine (Isoflavone de soja)
  • l'acide vanillique (dans l'arôme de vanille)
  • silibinin (Isolé chardon marie)
  • isoliquiritigenina (Dans les haricots et la réglisse)
  • l'acide ellagique (Connu chimioprévention présents dans les fraises et les framboises, qui vitro Il inhibe benzopyrène, et vitro et vivre la nitrosamine NMBA)
  • bétaïne (Base azotée présent dans la betterave).

Sur la base des données obtenues à partir de l'analyse pharmacologique de ces composés, ils ont été synthétisés des composés chimiques ayant une bonne affinité vers la aldose réductase et testées expérimentalement chez les animaux de diabète de type I modèles avec complications. Certains d'entre eux sont connus avec les noms de alrestat, tolrestat, eponestat. De nombreuses études montrent une certaine efficacité dans la prévention de la progression des complications; chez l'homme, les résultats sont encore des raisons contradictoires pour la biodisponibilité des médicaments, eterogenia des cas cliniques et la présence de certains effets secondaires pas indifférent.

bibliographie