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la Facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) est un homo puissantdimère polipepidico 25 kD qui réglemente les divers processus cellulaires[1]. Le TGF-β joue en effet un rôle clé dans:

  • les premiers stades du développement embryonnaire;
  • la croissance cellulaire;
  • la différenciation des cellules;
  • la motilité des cellules;
  • l 'apoptose.[2] 

Il est une molécule de signalisation multifonctionnelle avec plus de 40 membres de la famille connexes.  

facteurs en amont qui régulent l'activation de la voie du TGF-β

Bien que TGF-β est crucial dans les processus cellulaires clés d'une cellule, ils ne connaissent que quelques-uns voie de signalisation TGF-β. En outre, il est bien loin de la pleine compréhension des mécanismes qui sont à la base des voies d'activation proposées. 

Certains des voies d'activation sont connus cellule ou spécifique de tissu; d'autres ont été vus dans de nombreux types de cellules et de tissus.[3][4]

Certains des facteurs qui peuvent activer le TGF-bêta sont:

  1. protéase;
  2. intégrines;
  3. pH;
  4. Ros(Espèces réactives de l'oxygène).[5][6][7]
  5. talc[8]

La perturbation de l'un de ces activateurs facteurs peuvent conduire à des niveaux de TGF-β, qui à son tour peut conduire à une altération des résultats différents que:

  • l'inflammation;
  • réactions auto-immunes;
  • fibrose;
  • le cancer;
  • la cataracte.[9][10]

Dans la plupart des cas, le TGF-β déclenche la cascade de signalisation du TGF-β actif ligand selon la disponibilité des récepteurs du TGF-β I et II; Ceci est dû à la forte affinité du TGF-β à ses récepteurs; suggérant ainsi parce qu'il y a un système de latence pour moduler la signalisation du TGF-β.

Complexe latent TGF-β

Les trois isoformes TGFβ1, TGFß2 et TGFβ3 sont synthétisés comme précurseurs pro contenant, en commençant par la future région N-Ter au C-Ter:

  • une région pré-peptide N-TER avec la fonction du peptide signal;
  • une région pro-peptide appelé LAP (Latence peptide associé);
  • le monomère de TGF-bêta[11]

modifications post-traductionnelles. Formation du SLC (Small Latent Complex)

Après synthèse dans le motif endoplasmique Elle a lieu:

  1. Le clivage du peptide signal (pré);
  2. La dimérisation de la région de peptide mature avec un autre monomère de TGF-bêta;
  3. L'interaction du dimère avec LAP pro-peptides (Latence Peptide associés)
  4. Le clivage du pro-peptide (LAP Latence peptide associé) au moyen de la famille de convertase de endoprotéases (par exemple Furina.);

Après le clivage quatre TGF-bêta / peptides LAP forment un complexe appelé SLC (Petit Complexe Latent), grâce à la formation, dans la plupart des cas, non sur les liens covalenti.i[12] 

Formation de LLC (Grand complexe Latent)

Le petit complexe latent (SLC) Reste dans la cellule jusqu'à ce qu'il ne se lie pas à une autre protéine appelée LTBP (TGF-bêta protéine de liaison Latent); le résultat de cette interaction est la formation d'un plus complexe encore plus nommé LLC (Grand complexe Latent). Il est la LLC qui est sécrété dans l'ECM.[13]

À la suite de sa sécrétion, la LLC reste dans la matrice extracellulaire sous forme inactivée, (contenant à la fois LTBP ce tour qu'elles doivent subir un traitement supplémentaire afin de libérer l'actif du TGF-β). La liaison de TGF-β à LTBP se fait par des ponts disulfure, ce qui lui permet de rester inactif en empêchant la liaison avec ses récepteurs. le complexe inactif depuis différents événements cellulaires exigent différents niveaux de signalisation du TGF-β, de ce cytokine Il permet une modulation efficace de la signalisation de BTA-β.

Il existe quatre isoformes de LTPB connu: LTBP-1, LTPB2, LTBP3 et LTBP4[14] Ou altérations de mutations LAP ou LTBP peut conduire à une signalisation anormale du TGF-bêta. Les souris qui n'ont pas LTBP-3 ou montrent LTBP4 phénotypes similaires à ceux observés chez les souris avec la signalisation modifiée de TGF-bêta.[15] En outre, les isoformes spécifiques de LTBP ont une autre propension à associer à isoformes spécifiques de TGF-bêta. Par exemple, il a été rapporté par la lecture scientifique LTBP-4 se lie uniquement au TGF-β1,[16]; Par conséquent, une mutation LTBP-4 peut entraîner des complications associées à TGF-bêta qui sont spécifiques aux tissus qui expriment le TGF-β1 dans une prédominance. En outre, les différences de structure de LTBP contribuent à la formation des différents TGF-β complexes latents entre eux qui sont sélectifs à des stimuli spécifiques générées par des activateurs spécifiques. 

notes

  1. ^ Roberts, A. B. et Sporn, M. B., 1990. Le facteur de croissance transformant ß. Dans: Sporn, M. B. et Roberts, A. B., rédacteurs en chef, 1990. Peptides, facteurs de croissance et leurs récepteurs Partie I, Springer-Verlag, Berlin, pp. 419-472,
  2. ^ Yue J, Mulder KM. Transformer la transduction du signal facteur bêta de croissance dans les cellules épithéliales. Pharmacol Ther. 2001; 91: 1-34.
  3. ^ .J.P. Annes, J.S. Munger et D.B. Rifkin, Faire sens de l'activation de TGF latent, J. Cell Sci. 116 (2003), pp. 217-224.
  4. ^ P. dix Dijke et C.S. Hill, nouvelles connaissances sur la signalisation du TGF-β-Smad, Trends Biochem Sci 29 (2004), pp. 265-273
  5. ^ Stetler-Stevenson W.G., Aznavoorian S., Liotta L. A. (1993) des interactions de cellules tumorales avec la matrice extracellulaire au cours de l'invasion et les métastases. Annu. Rev. Cell Biol. 9: 541-573
  6. ^ Barcellos-Hoff, M. et H. Dix, T. A. (1996). activation du facteur bêta de croissance transformant latent 1 Mol médiation redox. Endocrinol. -1083 10,1077
  7. ^ Wipff, P.-J. et B. Hinz (2008). « Intégrines et l'activation du facteur de croissance transformant latent [beta] 1 - Une relation intime. » European Journal of Cell Biology 87 (8-9): 601-615.
  8. ^ M Torre, Favre A, Pini Prato A, Brizzolara A, Martucciello G, étude histologique des adhérences péritonéales chez les enfants et dans un modèle de rat, en Pediatr. Surg. Int., vol. 18, n ° 8, 2002, pp. 673-6, DOI:10.1007 / s00383-002-0872-6, PMID 12598961.
  9. ^ Yu, Q. et Stamenkovic, I. (2000). matrice localisée à la surface cellulaire métalloprotéinase-9 protéolytiquement active de TGF-bêta et favorise l'invasion tumorale et l'angiogenèse. Genes Dev. 14.163 -176
  10. ^ Taipale, J., Miyazono, K., Heldin, C. H. et Keski-Oja, J. (1994). de croissance transformant bêta latent facteur-1 associés à la matrice extracellulaire par l'intermédiaire de fibroblaste protéine liant TGF-bêta latent. J. Cell Biol. 124,171 -181
  11. ^ Derynck, R. Jarrett, JA, Chen, EY, Eaton, DH, Bell, JR, Assoian, RK, Roberts, AB, Sporn, MB, Goeddel, DV (1985) le facteur β séquence d'ADN complémentaire et expression de croissance transformant humain Les cellules transformées dans la nature normale et 316,701 à 705
  12. ^ Dubois, C. M., Laprise, M. H., Blanchette, F., Gentry, L. E., Leduc, R. (1995) de traitement de facteur de croissance transformant β 1 précurseur par la furine humaine convertase J. Biol. Chem. 270,10618 à 10624
  13. ^ Rifkin, D. B. (2005) le facteur β de croissance transformant latent (TGF-β) des protéines de liaison: orchestrateurs de TGF-β disponibilité J. Biol. Chem. 280.7409 à 7412
  14. ^ Saharinen, J., Hyytiäinen, M., Taipale, J. et Keski-Oja, J., 1999. latentes des protéines de liaison du facteur bêta de croissance transformant (LTBPs) protéines de la matrice extracellulaire de structure pour une action de ciblage TGF-bêta. Cytokine Growth Factor Review 10, pp. 99-117
  15. ^ 6. Sterner-Kock A., Thorey, IS, Koli, K., Wempe, F., Otte, J., Bangsow, T., Kuhlmeier, K., Kirchner, T., Jin, S., Keski- Oja, J. et al. (2002). La perturbation du gène codant pour la protéine de liaison du facteur bêta de croissance transformant latent 4 (LTBP-4) provoque le développement pulmonaire anormal, cardiomyopathie, et le cancer colorectal. Genes Dev. -2273 16,2264
  16. ^ Saharinen, J. et Keski-Oja, J. (2000). motif de séquence spécifique de 8-Cys répétitions de protéines liant TGF-bêta, LTBPs, crée une surface d'interaction hydrophobe pour la liaison de petite TGF-bêta latent. Mol. Biol. Cellule 11,2691 -2704

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