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primidone
Primidone formule structurale V1.svg
nom UICPA
5-éthyl-5-phényl-4,6-dione-esaidropirimidina
noms alternatifs
2-desossifenobarbital, Hexamidinum, Primaclone, Primidona, Primidonum, primidon, Desossifenobarbitone
Caractéristiques principales
Formule moléculaire ou moléculaire C12H14N2OU2
masse moléculaire (u) 218,252 g / mol
apparence solide cristallin incolore, inodore et pratiquement sans saveur, légèrement amer
CAS 125-33-7
Einecs 204-737-0
code ATC N03AA03
PubChem 4909
DrugBank DB00794
SOURIRES C1 (c2ccccc2) (C (= O NCNC1) = O) CC
propriétés physico-chimiques
solubilité en eau 500 mg / L à 22 ° C
coefficient 1-octanol/eau 0.91
Point de fusion 281-282 ° C
propriétés thermochimiques
pharmacothérapeutique antiépileptique, barbituriques
données pharmacocinétiques
biodisponibilité 90-100%[1]
la liaison aux protéines 70%[1]
métabolisme hépatique
La demi-vie Primidone: 5-18 heures, Phénobarbital: 75-120 heures [1], PEMA: 16 heures [2]
Temps à l'état d'équilibre: Primidone: 2-3 jours, phénobarbital plus PEMA 1-4 semaines [3]

excrétion 40% inchangée dans l'urine.
Consignes de sécurité
symboles de danger chimique
À long terme toxiques irritant
attention
phrases H 302 - 351
Conseils P 281 [2]

la primidone[3] est un drogue antiépileptique et anticonvulsivant[4] appartenant à la classe chimique pirimidinedioni et elle fait partie de la première génération de types antiépileptique barbiturique[5]. Il est commercialisé comme: Mysoline, Cyral, Liskantin, Mylepsinum, Resimatil, Prysoline, Sertan[6].

Il a une activité clinique sur l'épilepsie partielle et généralisée[7], Cependant, avec l'avènement de carbamazépine, beaucoup moins sédatifs, l'utilisation de la primidone a été beaucoup plus réduite. Depuis 1980, il est considéré comme une alternative viable à propranolol dans le traitement du tremblement essentiel[8].

Primidone est pas prodrogue parce qu'il a, en tant que telle, l'activité pharmacologique, même si elle est oxydé dans un métabolite ce qui est le principal actif phénobarbital et en un métabolite moins actif qui est le phényléthylmalonamide (PEMA). Son mécanisme d'action est encore mal connu aujourd'hui, mais on pense être lié à l'activation de les canaux sodiques voltage-dépendants[9][10].

histoire

Celle de primidone est une longue histoire de décennies de traitement et donc étroitement lié au progrès de la drogue en neurologie.

L'efficacité de entiepilettica a été démontrée pour la première fois par le Dr Yule Bogue en 1949[11]. L'année suivante, ICI, aujourd'hui AstraZeneca, Il a introduit commercialement en Grande-Bretagne[12][13], en Allemagne[14] et, en 1952, en Pays-Bas[15]. La même année, il a été démontré que la primidone était efficace dans les formes d'épilepsie qui ne répondent pas à un traitement alors connu, était également une épilepsie généralisée idiopathique actif[11]. Il a été introduit en 1953 en France[16] et en 1954 par wyeth, en États-Unis d'Amérique sous le nom de mysoline[17].

ils ont commencé à signaler les cas à partir de 1954 anémie mégaloblastique résultant de l'administration de la primidone[18][19]; ceux-ci sont dues à l'absence de acide folique en raison de la similarité structurale de ce médicament, ainsi que d'autres anticonvulsivants tels que phénytoïne et phénobarbital, avec la molécule de acide folique. La relation entre anémie mégaloblastique et une carence en acide folique a été compris depuis la une quarantaine d'années, tandis que la relation avec la fermeture des anomalies du tube neural chez les femmes en âge de procréer et subissent un traitement par antiépileptiques a été compris que depuis 1968, quand il a été révélé que l'administration de ces médicaments chez les femmes épileptiques grossesse Elle était due à des malformations congénitales. Crucial à cet égard a été faite de l'information The Lancet par le Dr. S. R. Prato[20] qui a marqué les premiers cas bec de lièvre et fente palatine chez les nourrissons de mères qui suivent un traitement avec des anti-épileptiques; il a également été confirmé dans les études animales[21].

la carbamazépine, introduit en 1963 en Europe, qui a montré une efficacité égale à primidone dans les crises tonico-cloniques, une capacité supérieure pour contrôler les crises partielles et moins de sédation, à des fins supplantent presque complètement l'utilisation de primidone[22]. En 1974, la carbamazépine a été introduit aux Etats-Unis avec les mêmes résultats[23].

autour de la années nonante primidone, phénobarbital ensemble, était devenu un médicament de choix dans le deuxième 'épilepsie partielle avec ou sans tonico-cloniques généralisées secondaire[24]. la phénytoïne Il a été préféré à primidone pour sa plus longue demi-vie et le faible coût, alors que la carbamazépine chez les enfants a été préféré pour un meilleur profil de sécurité[25].

Avec la commercialisation ultérieure zonisamide, felbamate, gabapentine, lamotrigine et vigabatrin le rôle de la primidone dans le traitement de épilepsie a encore été réduite, au point d'être relégué au traitement des formes résistantes aux autres traitements, dans les cas où le traitement chirurgical Il n'est pas indiqué[26].

Aujourd'hui, il est utilisé principalement chez les sujets âgés qui l'ont emmené avec succès depuis des années[27] et dans les pays en développement.

en Italie

Primidone a été introduit, pour la première fois en Italie en 1970 et est actuellement commercialisé par Laboratoire pharmaceutique S.I.T. comme: mysoline.

Caractéristiques structurelles et physiques

La structure chimique de la primidone est différente de phénobarbital pour le remplacement dans la position C2 groupe carbonyl (C = O) avec le groupe méthylène (CH2). Cette modification chimique de la molécule a conduit à un produit à fort effet anticonvulsivant et moins de sédation.

Synthèse du composé

La première synthèse du composé a été fait dans les laboratoires ICI; avec les brevets originaux qui sont:

  • Boon et al., Brit. pat. 666,027 (1952 à I.C.I.).
  • US 2 578 A.847 (ICI, 1951. GB-avant 1949).
  • DE 843 413 (ICI, 1950 Appl;.. Le document GB-avant 1949).

La synthèse prévoit une réaction de condensation entre: éthylphényl-nalandiamide + formamide.

Caractéristiques de réactivité et chimiques

Primidone est présenté sous forme de poudre cristalline blanche; Il est pratiquement insoluble dans l'eau (1/2000), un peu soluble dans l'alcool (1/200), alors qu'il est soluble dans des solutions alcalines.

pharmacocinétique

absorption

Primidone est rapidement et complètement absorbé dans le tractus gastro-intestinal avec un pic sanguin atteint en 3 heures environ; montre un 'demi-vie environ 10 à 15 heures, à moins que celle des deux métabolites[28], tandis que l'état d'équilibre Il est atteint dans 1-2 jours[28].

La demi-vie chez les personnes âgées de plus de 75 ans augmente, probablement en raison de déficiences métaboliques. La demi-vie du nouveau-né est plus longue que celle chez les enfants / adultes probablement pour un plus large volume apparent de distribution et à une moindre capacité métabolique de ces sujets[29].

distribution

la volume de distribution Vd est de 0,8 L / kgb[30], tandis que les concentrations plasmatiques de primidone sont comprises entre 5 et 12 mcg / ml; il est rapidement distribué dans les tissus et montre une sieroproteico liaison partielle égale à 19%[30]; oscille entre la plage thérapeutique: 23-55 mg / mL[29]. croix primidone barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire et aussi distribue dans le lait maternel.

métabolisme

primidone
Les metabolites de primidone

Il a deux principaux métabolites actifs, phényléthylmalonamide (PEMA) et phénobarbital[31], et un métabolite secondaire, p-idrossiprimidone[32], Cependant, primidone ne peut pas être considéré comme un prodrogue car il a une activité pharmacologique intrinsèque. Il est soumis à 2 métabolismes principaux:

  • oxydation en C2 avec la formation phénobarbital,
  • clivage du noyau en C2 avec formation phenylethylmalonamide (PEMA).

Pas encore connu ce isoforme cytochrome P 450 impliqué dans son métabolisme[33]. Avec la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone est un inducteur enzymatique puissant déjà à des doses thérapeutiques; il induit la isoformes CYP 3A4 et CYP1A2. son métabolite est le principal phénobarbital qui est, cependant, un substrat pour: CYP2C9, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2A6, CYP3A5[34], CYP1E1 et CYP2E.

la métabolisme Elle est inversement liée à l'âge des sujets[35]; On ne sait pas, cependant, la signification clinique de cette constatation. Le pourcentage de métabolisé en primidone phénobarbital oscille, selon les auteurs, entre 15% et 25%[36].

élimination

il est excrétée avec urine, sous forme non modifiée, à 40%.

pharmacodynamique

Le mécanisme exact d'action anticonvulsivant primidone, après plus de cinquante ans d'utilisation, est encore inconnue[37]. On pense d'interagir avec Voltage-dépendants canaux sodiques qui inhibent l'activation du répétitif Les potentiels d'action haute fréquence[38]. Il montre également le type d'activités agoniste sur les récepteurs GABA en se liant à la sous-unité alpha de ceux-ci[39][40].

L'effet de la primidone dans tremblement essentiel Il n'est pas médiatisée par métabolite actif PEMA[41].

utilisations cliniques

Le primidone, phénobarbital de façon similaire à son métabolite, est indiqué pour le traitement des épilepsies[42][43]:

  • tonico-cloniques primaires généralisées (Grand mal)
  • partiel,
  • secondaire général
  • psychomoteur.

L'efficacité élevée de primidone dans ces formes a également été documentée cliniquement chez les patients résistants aux autres thérapies[42], souffrant de formes idiopathique, post-traumatique, associée à des signes clairs de lésion cérébrale ou avec des modifications spécifiques de traçage EEG. Primidone peut également être utilisé dans les crises focales ou jacksonienne, crise myoclonique et ceux akinétiques.

Cependant, en raison de la sédation qui détermine, il est généralement utilisé dans les cas résistants à d'autres entiepilettici. La sédation semble due au composé parent et non le phénobarbital métabolite; Ce, après quelques jours ou semaines, tend à diminuer les phénomènes tolérance[44]. Sédation en partie contredisant comme on le sait, présente ces pourcentages d'incidence entre les antiépileptiques suivants[45]:

  • 70% avec du phénobarbital,
  • 42% avec la carbamazépine et le valproate,
  • 33% phénytoïne et la primidone,
  • 15-27% topiramate,
  • 5-10% avec la gabapentine, lamotrigine, vigabatrin et zonisamide.

indications approuvées

épilepsie

icône Loupe mgx2.svg Le même sujet en détail: épilepsie.

Primidone est considéré du point de vue thérapeutique d'un choix III molécule, ainsi lamotrigine et phénobarbital, dans l'épilepsie tonico-cloniques primaires généralisées (Grand mal), en partiel et en ce que secondaire général[43]. En Grande-Bretagne, il est commercialisé et utilisé dans les crises tonico-cloniques généralisées et partielles complexes[46]; aux États-Unis, il a une utilisation approuvée en tant que thérapie adjuvante en combinaison avec d'autres médicaments et une monothérapie en simple crise tonico-clonique généralisée, des saisies partielles dans des crises partielles complexes et des crises myocloniques[47].

Nell 'épilepsie myoclonique juvénile (JME) est considérée comme une thérapie de seconde intention, à utiliser lorsque le valproate et / ou la lamotrigine ne sont pas suffisants[48].

Plusieurs études ouvertes ont suggéré l'efficacité de la primidone pour traiter l'épilepsie[11][49][50][51][52].

des études comparatives avec d'autres antiépileptiques

Primidone a été comparée à la fois la carbamazépine[23][53][54][55], à la fois la phénytoïne,[53][54][56][57], à la fois la phénobarbital[53][54][56].

Par rapport à la carbamazépine

Par rapport à la carbamazépine, primidone est avéré être tout aussi efficace[23] pour contrôler les crises tonico-cloniques, mais moins efficace pour contrôler les crises partielles[53][55]. Il est également moins susceptible de causer des effets secondaires, mais provoque des effets secondaires plus facilement graves nécessitant l'arrêt du traitement. Réduire de moitié aussi réduire la probabilité de crises chez les patients qui sont candidats à la chirurgie[54]. Plus susceptibles de causer la dépression[23] et il est beaucoup plus susceptible de causer des effets secondaires intolérables[55]. La cause la plus probable dysfonction érectile et une diminution de libido[53] et détermine, en outre, d'autres effets négatifs sur les performances du moteur, sur l'attention et la concentration[23][55].

Par rapport à la phénytoïne

Dans les études de comparaison des adultes avec la phénytoïne, primidone détermine une incidence plus élevée d'effets secondaires intolérables[55], de diminution de la libido et l'impuissance sexuelle. Il permet un contrôle analogue, par rapport à la phénytoïne, la crise tonico-clonichee[56][57] et il est plus susceptible de causer des nausées, des vomissements, des étourdissements et une sédation[53]. Il, enfin, d'être deux fois plus susceptibles efficace pour contrôler les crises candidats à la chirurgie d'épilepsie[54].

Par rapport à phénobarbital

Primidone et le phénobarbital ont une efficacité similaire dans le traitement de la première saisie, mais primidone prouve plus efficace pour relever le seuil de l'apparition des chocs cloniques[58]. Les deux médicaments sont similaires dans le contrôle des symptômes épileptiques, mais phénobarbital est beaucoup plus toxique que la primidone être dose excessive[53].

néonatale épilepsie

Primidone est conçu dans les années 90 pour le traitement de épilepsie néonatale[24][59]. un examen 1995 Enquête sur les 119 études publiées antérieurement sur le traitement chez les sujets enfants en bas âge souligne le manque d'éducation des deux métabolites de la primidone, phénobarbital et PEMA, la déficience enzymatique bien connus patients dans les premiers jours de la vie[60].

Hors étiquette

icône Loupe mgx2.svg Le même sujet en détail: Hors étiquette.

Tremblement essentiel

icône Loupe mgx2.svg Le même sujet en détail: tremblement essentiel.

traitement des tremblement essentiel Il n'a pas d'influence le cours de la maladie, il est donc justifié que lorsque les symptômes interfèrent avec les fonctions du sujet.

La première ligne de traitement comprend un bêta-bloquant cardiosélective pas comme propranolol ≤320 mg / jour, ou primidone à une dose de charge de 25 à 62,5 mg / jour peut être augmentée jusqu'à un maximum de 500 à 750 mg / jour. Cependant, ces médicaments ne permettent pas un contrôle adéquat des symptômes dans 30% des cas[61]. Les effets secondaires sont signalés seulement au début de la thérapie[62], tandis que l'efficacité semble diminuer au fil du temps à des phénomènes tolérance. Mais ce chiffre est confirmé qu'une petite recherche sur quelques sujets[63], de telle sorte qu'une étude ultérieure a montré que la plus faible dose de 250 mg / jour est aussi efficace que supérieure à 750 mg / jour, sans perdre de son efficacité au cours des 12 mois suivants[64].

Primidone, même en Italie, il est considéré comme une option thérapeutique dans le tremblement essentiel[65], tandis que dans la variante orthostatique du tremblement essentiel, primidone, ainsi que d'autres options pharmacologiques, ne garantit pas des résultats satisfaisants[66].

Primidone n'est pas le seul anticonvulsivant utilisé pour traiter la depression. Les autres médicaments sont les suivants: clonazépam, la topiramate et gabapentine. D'autres agents pharmacologiques mineurs comprennent le 'alprazolam, l 'aténolol, la sotalol, la nadolol, la clozapine, la nimodipine et toxine botulique Type A. Toutefois, il convient de souligner que seule la propranolol Il a été comparé dans une étude clinique à la primidone[8].

apnée néonatale

Primidone est conçu, en cas de apnée néonatale résistant théophylline, dans 3 études[67][68] montrant un rôle possible comme adjuvant dans la prévention de l'apnée[69].

syndrome du QT long

icône Loupe mgx2.svg Le même sujet en détail: syndrome du QT long.

Les études portant sur la capacité de contrôler l'allongement primiridone QT ont à mai 2012 seulement 6. La première étude publiée en 1980 des maisons de type de rapport et la documentation de l'efficacité de la primidone dans la réduction de l'allongement de l'intervalle QT dans trois cas de parents de la famille[70]. La deuxième étude originale publiée fait référence à quatre cas en Chine[71], tandis qu'une troisième étude se réfère à un sujet à une hypercalcémie et par conséquent un allongement de l'intervalle QT, qui est contrôlée grâce à la primidone[72]. Puis deux publications grecques, à la fois en 2006, démontrent l'utilité de la primidone dans la thérapie d'étirement QT[73][74].

produits de données limitées dans la littérature ne permettent pas de tirer des conclusions définitives sur l'utilisation du médicament dans cette condition clinique particulière.

troubles psychiatriques

En 1965, Monroe et Wise ont utilisé la primidone avec antipsychotique dérivé phénothiazine et chlordiazépoxide en cas de psychose résistant aux traitements courants[75]; dix ans plus tard Monroe toujours publié les résultats d'une méta-analyse Deux essais contrôlés de personnes avec agression psychotiques ne sont pas contrôlées par les municipalités neuroleptiques, en l'absence d'altérations électroencéphalographique, documenter une amélioration des symptômes psychotiques[76].

En Mars 1993, Hayes, Université de Californie du Sud École de médecine, a rapporté que 9 sur 27 personnes (33%) ou dépression résistant au traitement ou à la résistance au traitement en le trouble bipolaire, Ils ont eu une réponse positive et durable à la primidone. Il convient de noter qu'une pluralité de sujets a également donné méthylphénobarbital en plus ou au lieu de primidone[77]. Cinq mois plus tard, Brown, Pierre et Rathbone a publié un rapport intitulé: « troubles affectifs Primidone et cycles rapides »[78]. Ils décrivent le cas d'une femme âgée de 62 ans qui avait une le trouble bipolaire à cycle rapide Il a commencé en 1978. La thérapie lithium Il a commencé deux ans après le début de ce qui a été en mesure d'éliminer les fluctuations maniaques, tout en laissant inchangé l'état dépressif. Entre 1980 et 1989, le patient avait entre six et dix épisodes par an, chacun de 11-24 jours, durée qui l'a laissée dans un état de dépression résistant à tous les antidépresseurs. À l'âge de cinquante-huit ans, il a commencé un traitement avec primidone 125 mg / jour pour une main tremblante. Sa dépression, résistant à tous les antidépresseurs testés, progressivement améliorée avec primidone. L'épisode dépressif attendu a duré trois jours au lieu de 13-17 habituelle. Huit semaines après le début du traitement par la primidone, il avait un épisode durable pendant vingt-huit jours. Ses deux derniers épisodes se sont produits à dix-neuf semaines d'intervalle, d'une durée de 25 à vingt-sept jours, respectivement. Ce fut au cours de l'épisode final, au milieu de 1990, que la dose de primidone est stabilisée à 500 mg / jour. Pas eu des épisodes dépressifs pour les deux ans et demi plus tard, avant que la cause du rapport et l'effet avec le médicament a été publié[78].

En 1999, Linda C. Schaffer, Charles B. Schaffer et J. Caretto ont mené une étude de suivi sur des cas similaires, montrant un effet positif que l'insomnie, sur les symptômes maniaques et en particulier sur 'anxiété[79], tandis que Barrios, en 2001[80], a confirmé que des cycles rapides dans les troubles bipolaires il y a une pénurie dans le nombre et la qualité des documents scientifiques qui concernent l'utilisation de divers médicaments antiépileptiques, y compris primidone.

Arbaizar en 2008 suggère un rôle possible de la primidone dans la gestion des tremblements posturaux induite par des médicaments psychiatriques[81], Gelenberg déjà quand, en 1995, avait suggéré l'utilisation de primidone dans les tremblements de lithium[82]. Bruun en 1988, rapporte une étude de cas sur l'utilisation de la primidone dans Le syndrome de Gilles de la Tourette[83].

plus

Contrairement à la carbamazépine, il y a peu de rapports de cas mentionnant l'utilisation de la primidone pour traiter névralgie du trijumeau. Les études publiées sont très vieux et ont rapporté des résultats décevants[84]. Une autre étude en décourageant les résultats, impliquait l'utilisation de la primidone dans athétose chez les patients pédiatriques[85]. Primidone a d'ailleurs été utilisé dans infirmité motrice cérébrale[86] nell'atetosi montrant les résultats de la rigidité.

L'outil fonctionne sur primidone est médecine vétérinaire dans la prévention des comportements agressifs et cannibalisme Les porcs et le traitement des troubles nerveux des chiens et autres animaux[87][88].

toxicologie

la DL50 de primidone est de 280 mg / kg (souris per os) et 1500 mg / kg (rat per os)[89].

Contre-indications

Primidone est contre-indiqué chez les patients présentant des réactions d'hypersensibilité ou allergiques au produit et à la barbituriques en général, et chez les patients porphyrie[3][90].

Effets secondaires

icône Loupe mgx2.svg Le même sujet en détail: barbituriques.

Les patients peuvent présenter[3] somnolence, irritabilité, manque d'attention. Ils ont signalé des symptômes de type neurotoxique habituellement transitoires même si intense: nausée et vomi[53], vertiges, mal de tête, nystagme, des troubles visuels. Somnolence, l 'apathie, l 'ataxie, des troubles visuels, nystagmus, des céphalées et des vertiges sont les effets secondaires les plus fréquents se produisant chez plus de 1% des patients[3].

Rarement sont: arthralgie et troubles de la personnalité, y compris les réactions psychotique, œdème des membres inférieurs, la soif, polyurie et la réduction de la libido et la puissance sexuelle. Seuls les cas exceptionnellement sont signalés de megaroblastica anémie, l'anémie aplasique et agranulocytose.

Primidone peut également affecter le métabolisme des vitamine D, qui peut prédisposer au développement de troubles osseux, si vous effectuez pas une prophylaxie adéquate. Est signalé, enfin, la possible induction de cristallurie dans les sédiments urinaires pendant l'administration de la primidone[91].

maladie de Dupuytren

primidone
la maladie de Dupuytren au niveau du doigt annulaire

la maladie de Dupuytren, une maladie des bandes dans la paume de la main et des doigts, implique une flexion finale des doigts, généralement le petit doigt et l'annulaire, vers la paume. Cette pathologie a été décrite comme très répandue chez les personnes atteintes d'épilepsie pour la première fois en 1941 par le Dr Lund, quatorze ans avant la primidone a été mis sur le marché. Lund a observé que la maladie de Dupuytren était aussi fréquent aussi bien chez les personnes atteintes d'épilepsie idiopathique et symptomatique que la gravité de l'épilepsie n'a pas d'importance. Le rapport des mâles aux femelles était de trois à une[92].

Trente-cinq ans plus tard, Critcheley fait état d'une corrélation entre le moment de l'apparition de l'épilepsie et son risque de contracter la maladie de Dupuytren chez les patients souffrant d'épilepsie. On soupçonne que cela était dû à un traitement par le phénobarbital et phénobarbital est un des facteurs de croissance des tissus périphériques stimulant[93]. La maladie de Dupuytren est presque exclusivement des personnes de race blanche, en particulier ceux d'origine Viking. Les taux les plus élevés sont signalés, en fait, dans le nord de l'Ecosse, la Norvège, l'Islande et l'Australie. Il a également été associée à alcoolisme, fumeuses, diabète sucré, traumatisme physique, tuberculose et HIV. Les personnes atteintes de la polyarthrite rhumatoïde Ils sont moins susceptibles de souffrir et même des individus goutteux par l'utilisation de 'allopurinol.

la anticonvulsivants ne semblent pas augmenter l'incidence de la maladie de Dupuytren chez les sujets non-blancs[92].

raccourcissement QT

Primidone a d'autres effets cardiovasculaires que le raccourcissement des 'l'intervalle QT; En fait, que ce soit que le phénobarbital sont associés à des taux sériques élevés de homocystéine après la charge orale de méthionine. Ceux-ci sont certainement liés à un faible niveau de acide folique trouvé chez les utilisateurs des patients primidone. L 'hyperhomocystéinémie Il a été associé à une maladie coronarienne. En 1985, les deux médicaments ont également été signalés pour augmenter le sérum lipoprotéines de haute densité, cholestérol au total et apolipoprotéines A et B[94][95].

Primidone on voit peut exacerber porphyrie hépatique depuis 1975; en 1981, il a été montré que le phénobarbital, l'un des métabolites de la primidone, induit seul, in vitro, une augmentation significative des concentrations de porphyrine[96]. Ils peuvent également manifester une augmentation des enzymes hépatiques telles que les transférase gamma glutamyle et phosphatase alcaline[3].

Moins de 1% des utilisateurs qui utilisent l'expérience primidone une éruption cutanée; ce chiffre est beaucoup plus petite que la carbamazépine, un lamotrigine et phénytoïne. Le taux est comparable à celui de felbamate, la vigabatrin et topiramate[97]. Primidone peut également provoquer une dermatite exfoliative de, Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.

Troubles du métabolisme osseux

primidone
radiographie de membres inférieurs dans un cas de rachitisme

La primidone, ainsi que la phénytoïne et le phénobarbital, est l'un des anticonvulsivants les plus couramment associés aux maladies osseuses telles quel'ostéoporose, ostéopénie (Qui peut précéder l'ostéoporose) ostéomalacie et des fractures[98][99]. La population à risque le plus élevé sont les personnes institutionnalisées, les femmes ménopausées, les hommes âgés, les personnes qui utilisent plus d'un anticonvulsivant et les enfants, qui sont aussi à risque de rachitisme[100]; Cependant, il a été suggéré comme une perte osseuse chez les jeunes (25-44 ans) est plus marquée[99]. En outre, la primidone peut provoquer arthralgie[3].

Une étude réalisée en 1987, menée sur les personnes institutionnalisées, a constaté que le taux d'ostéomalacie chez les sujets qui ont utilisé anticonvulsivant était l'un des dix-neuf ans, alors qu'aucun des trente-sept personnes qui ne les prenant pas montré une incidence différente de celle prévue pour les personnes âgées en général. Les auteurs ont suggéré la possibilité d'effets environnementaux comme cause du phénomène[98]. Dans tous les cas, l'utilisation de plus d'un anticonvulsivant a été associée à une augmentation de la prévalence de la maladie osseuse chez les patients souffrant d'épilepsie institutionnalisées par rapport à ceux qui n'ont pas l'épilepsie.

De même, les femmes ménopausées, la prise de médicaments anticonvulsivants, ont un risque plus élevé de fracture que leurs pairs non utilisateurs antiépileptique[100]. la anticonvulsivants Ils peuvent affecter les os causant hypophosphatémie, hypocalcémie, de faibles niveaux de vitamine D et hyperparathyroïdie. Les autres antiépileptiques, en particulier carbamazépine, valproate et clonazépam peuvent également contribuer à augmenter le risque de fractures causées par la somnolence, dall'atassia et tremblement.

Troubles hématologiques

la granulocytopénie, l 'agranulocytose, l 'hypoplasie et l 'aplasie de l'anémie de globules rouges et megaroblastica sont cependant rarement associés à l'utilisation de la primidone[3].

L'anémie mégaloblastique est en fait un groupe de maladies liées à plusieurs causes: les patients traités ont tendance à avoir un régime sans monotones de fruits et légumes[101]. Cet effet antagoniste est pas due à l'inhibition de réductase dihydrofolate, l'enzyme responsable de la réduction de l'acide dihydrofolique en acide tétrahydrofolique, mais plutôt à un défaut du métabolisme des folates[102].

La primidone, en plus d'augmenter le risque de megaroblastica de l'anémie, comme d'autres anticonvulsivants, augmente le risque de malformations du tube neural (DNT)[103], anomalies cardiovasculaires et bec de lièvre avec et sans fente palatine[104].

Chez les femmes atteintes d'épilepsie, il est généralement recommandé d'admission acide folique[103], mais il existe des preuves contradictoires quant à l'efficacité de la supplémentation en vitamine A dans la prévention des anomalies du tube neural[104][105].

En outre, un manque de la coagulation du sang similaire à l'absence de vitamine K Il a été observé chez les nourrissons de mères prenant primidone[103]. Pour cette raison, il est un primidone médicament de la catégorie D[106]. Le primidone d'addition, tels que le phénobarbital et les benzodiazépines, peut également provoquer une sédation de l'enfant à la naissance et pendant les premiers jours de la vie, dans une moindre mesure par rapport à la même phénobarbital[103].

troubles psychiatriques

Il a été rapporté une association entre l'utilisation de la primidone et dépression chez les patients souffrant d'épilepsie[107]. Le médicament peut aussi causer hyperactivité pathologique chez les enfants[108], en particulier avec de faibles niveaux sériques[109].

Il a été rapporté un cas, l'apparition de schizophrénie catatonique lorsque la concentration sérique de la salive sur la primidone normalité[110].

D'autres effets secondaires

Primidone est l'un des anticonvulsivants, la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital, qui est associé au syndrome d'hypersensibilité par les anticonvulsivants. Ce syndrome se compose de fièvre, éruption, leucocytose dispositif, lymphadénopathie, et, parfois, une nécrose hépatique[111]. L 'encéphalopathie hyperammoniémique a été rapporté chez un patient opéré pour astrocytome et traité avec primidone[112].

Un essai contrôlé randomisé a révélé que la primidone est plus probablement due à la phénytoïne de l'impuissance, la carbamazépine ou le phénobarbital[53].

Comme phénytoïne, primidone est rarement associé à la lymphadénopathie[3][113].

doses thérapeutiques

En Italie, il est disponible dans le commerce sous forme de comprimés de 250 mg.

  • La dose optimale est obtenue progressivement jusqu'à ce que le contrôle total de la saisie.
  • La dose maximale ne doit pas dépasser 8 comprimés / jour chez les adultes (2 g).

Comme avec d'autres barbituriques, l'interruption soudaine de la prise du médicament peut provoquer l'apparition de crises[3].

dose excessive

La concentration toxique de primidone est quand on dépasse des valeurs de concentration sérique de 84 mmol / L[53], et devenir potentiellement mortelle si elle est supérieure à 225 mmol / L[114][115]. Au cours du traitement, ils doivent donc être régulièrement contrôlées, les taux plasmatiques du médicament, qui sont entre 15 à 40 mg / mL pour le phénobarbital métabolite actif et entre 10 à 15 mg / mL pour la primidone.

Un surdosage peut se manifester par la dépression du système nerveux central (de la somnolence au coma), La dépression respiratoire, choc et / ou crystalluria. Le surdosage de traitement par primidone fournit: hemoperfusion avec un diurèse forcée, une combinaison de bemegride et aminofenazolo[13] et en combinaison caféine, strophantine, fenilenetetrazolo, pénicilline et streptomycine[14][15].

Grossesse et allaitement

Les femmes qui prennent primidone, ainsi que d'autres médicaments anti-épileptiques, peuvent prendre contraceptifs oraux; Toutefois, leur efficacité est réduite en raison du métabolisme augmenté en raison de l'induction enzymatique[116]. La grossesse est une contre-indication sur l'utilisation de primidone; le contrôle épileptique est prioritaire par rapport risque tératogène en raison du risque élevé de avortement dans le cas de crises, en particulier lors de l'accouchement[3][116]. Primidone est associé à des épisodes de vomissements ont augmenté; Il est l'intégration de l'alimentation avec le recommandé acide folique Pour réduire le risque de défauts tube neural. la bébé Il peut faire face à sédation au cours de la naissance et les symptômes de dépendance dans les jours suivants[116]. L 'L'allaitement maternel Il faut éviter, car le médicament est excrété dans lait maternel dans des quantités discrètes[117].

interactions

Le phénobarbital, primidone métabolite, est un inducteur enzymatique, par conséquent l'efficacité de certains médicaments (anticoagulants, stéroïdes surrénales, doxycycline, griséofulvine, contraceptifs oraux, et anticonvulsivants comme phénytoïne) Il peut être réduit pour une accélération progressive du métabolisme du même. En outre, les médicaments ayant un effet dépresseur sur le système nerveux central, tels que l'alcool et barbituriques, Ils peuvent potentialiser l'effet sédatif de la primidone[118].

La primidone diminue l'effet thérapeutique de:

  • anticoagulants (warfarine)
  • Les bêta-bloquants
  • estrogène et contraceptifs hormonaux
  • félodipine
  • nifédipine
  • doxycycline
  • métronidazole
  • corticostéroïdes
  • griséofulvine
  • quinidine
  • théophylline
  • fentanyl
  • fluvoxamine
  • clozapine
  • olanzapine
  • antidépresseurs tricycliques
  • bosentan
  • célécoxib
  • dapsone
  • fluoxétine
  • glimépiride
  • glipizide
  • losartan
  • montélukast
  • natéglinide
  • paclitaxel
  • phénytoïne
  • sulfamides
  • triméthoprime
  • zafirlukast

Primidone augmente plutôt l'effet thérapeutique de:

Les taux sériques d'augmentation de primidone dans la co-administration de:

  • boire (Effet additif)
  • hydantoïne
  • l'acide valproïque
  • IMAO

Les taux sériques de primidone plutôt diminuent dans la co-administration de:

Lignes directrices

la lignes directrices publié impliquant l'utilisation de la primidone, ils sont les suivants:

  • Les femmes l'épilepsie (publié en 2008)[119][120],
  • Tremor (publié en 2005)[8],
  • Surveillance de laboratoire (publié en 1998)[29].

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Textes en italien

Textes en anglais

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vétérinaire

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Articles connexes

  • antiépileptique
  • typique Absence
  • benzodiazépines
  • carbamates
  • épilepsie
  • Type d'épilepsie absence infantile
  • hydantoïne
  • Imminostilbeni
  • oxazolidinedione
  • succinimides

liens externes

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