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felbamate
Felbamate.svg
nom UICPA
(3-carbamoyloxy-2-phényl-propyl) carbamate de
Caractéristiques principales
Formule moléculaire ou moléculaire C = 11
masse moléculaire (u) 238,24 g / mol
CAS 25451-15-4
Einecs 247-001-4
code ATC N03AX10
PubChem 3331
DrugBank DB00949
SOURIRES C1 = CC = C (C = C1) C (COC (= O) N) COC (= O) N
données pharmacocinétiques
biodisponibilité > 90%
la liaison aux protéines 22-25%
métabolisme hépatique
La demi-vie 16-22 heures
excrétion 20-23 heures
Consignes de sécurité
phrases H ---
Conseils P --- [1]

la felbamate est un drogue produit par Schering-Plough, utilisé comme antiépileptique second choix pour épilepsie partielles et généralisées; appartenant à la deuxième génération des épileptiques. Il est recommandé en tant que premier choix pour le risque de fatal aplasique anémies [2] et maladie du foie; son utilisation est recommandée, en l'absence d'alternatives viables, les avantages potentiels l'emportent sur les risques. Il est également indiqué comme traitement adjuvant pour le traitement des enfants (> 4 ans) avec syndrome de Lennox-Gastaut, réévaluer l'efficacité du même après 2-3 mois (RCP IT). Les noms sous lesquels le médicament est vendu dans le monde sont: Felbamyl, Felbatol et Taloxa.

histoire

Par Berger, Ludwig et al a été synthétisé en 1993. et testé pour la première fois par Brodie [3].

Les felbamate grâce à son mécanisme d'action unique sur le récepteur NMDA, Il a eu du succès dans le traitement rapidement, pour atteindre 126.000 patients traités après quelques mois de son introduction sur le marché. Mais pour l'apparition de l'anémie aplastique sévère [4] et hépatiques insuffisances,[5] l 'FDA il a bloqué pour une utilisation à court de temps, mais le remettre sur le marché avec de fortes restrictions d'utilisation; actuellement seulement environ 10% des patients initiaux continuera à utiliser [6].

Il est médicament orphelin, actuellement disponible en: Argentine, Autriche, Belgique, France, Allemagne, Italie, Pays-Bas, la Hongrie, la Norvège, le Portugal, la Suède, la Suisse et les États-Unis d'Amérique.

Caractérisation chimique

Le felbamate est chimiquement un groupe phényl-dicarbamate structurellement apparenté au sédatif méprobamate avec une plus grande activité anticonvulsivante et des propriétés neuroprotectrices. Il est présenté sous forme de poudre blanche.

La molécule felbamate est un bien absorbé après administration orale.

Synthèse chimique

Ils ont été mis au point trois méthodes brevetées de synthèse de felbamate:

  • le premier breveté en 1991 (US 4982016 à Carter Wallace), implique la synthèse à partir d'un substrat en phénobarbital et donc la formation d'un premier produit intermédiaire au moyen d'une réaction catalysée par LiAlH4 dans de l'éther diéthylique: 2-phényl-1,3-proponediol que par la suite, en présence de phosgène et dimetilaminobenzene former felbamate.
  • un second brevet en 1991 (US 4 868 327 Carter Wallace), fournit à partir de 2-phényl-1,3-proponediol une catalyse réalisée en présence de toluène et la formation de carbamate d'éthyle de felbamate.
  • un troisième brevet de 1993 (WO 9 406 737 de Schering Corp./Avondale Chem; appl.) implique plus simplement la synthèse à partir de metilfenilacetato et du formiate de méthyle.

pharmacocinétique

biodisponibilité

L'absorption par voie orale chez des volontaires en bonne santé est d'environ 90%.

La concentration plasmatique maximale (T max) Est atteint entre 2 et 6 heures après l'administration.

L 'demi-vie du terminal felbamate était de 15 à 23 heures.

Le comportement pharmacocinétique est linéaire jusqu'à des doses allant jusqu'à 3600 mg / jour, avec des augmentations de la dose linéaire de ASC et C max.

la liaison aux protéines

Le felbamate est lie réversiblement à 22% - 25% lié aux protéines plasmatiques, principalement à 'albumine.

les taux plasmatiques

Des études cliniques contrôlées avec felbamate ont montré l'efficacité des concentrations plasmatiques moyennes allant de 32 mcg / ml et 82 pg / ml.

distribution

Le felbamate ou ses métabolites traversent la barrière hématoencéphalique et il a volume de distribution 0,8 (L / kg).

métabolisme

Le felbamate est métabolisé par l'enzyme phase I: Le cytochrome p450 2C19.

Plus de 85% se trouve dans le plasma comme felbamate inchangé; la métabolites identifiés dans l'urine humaine sont:

  • p-idrossifelbamato,
  • 2-idrossifelbamato,
  • monocarbamati dérivés de felbamate,
  • metabolites polaires de felbamate (y compris les conjugués de felbamate).

Les métabolites présentent une activité anticonvulsivant.

élimination

Le felbamate est principalement éliminé dans l'urine de 40-49% sous forme de métabolites. Seulement 5% est présent dans les selles; De plus, il se trouve aussi dans le lait maternel.

pharmacodynamique

felbamate
légende1. memb. 2. Canal cellule bloquée par Mg2 + avec le bloc du site (3) 3. Site bloqué par 4. Mg2 + site de liaison pour 5. hallucinogènes site de liaison pour le site de liaison Zn2 ​​+ 6. Tothe agonistes (glutamate) et / ou les ligands antagonistes (APV) 7. site de glycosylation 8. protons liant de liant du site du site 9. 10. polyamines du site de liaison de glycine 11. espace extracellulaire 12. l'espace 13. intracellualre sous-unité du complexe

Il agit sur le récepteur NMDA ionophore complexe pour interagir spécifiquement avec le site de reconnaissance pour glycine qui est insensible à la strychnine. Il a également un effet sur l'influence de Na +.

récepteur GABAA schematic.png

Des études suggèrent sa double action sur les mécanismes cérébraux excitateurs des deux inhibiteurs GABA-médiation [7].

Effet du composé et d'utilisations cliniques

icône Loupe mgx2.svg Le même sujet en détail: épilepsie.

Le mécanisme par lequel exerce son activité felbamate anticonvulsivant On ne sait pas; In vitro, on voit que est un antagoniste du complexe ionoforico récepteur NMDA (N-méthyl-D-aspartate) sur le site de glycine strychnine insensible. Cet antagonisme Le dell'aminoacido effet excitateur avec effet anticonvulsivant. Sur l'animal, il a vu que felbamate augmente le niveau du seuil de saisie et diminue les saisies.

Le felbamate est actif sur les deux les deux modèles d'épilepsie: électrochoc et pentilenetetrolo.

felbamate
Exemple de bloc de décalage de tension (enregistrements de serrage de atch d'un complexe de protéine de récepteur de glycine (un canal ionique spécifique de chlorure) présentant des courants dans l'état ouvert et fermé)

Il fonctionne avec une action inhibitrice sur les réponses inhibiteurs évoqué NMDA et évoqué GABA potentiel; comme observé dans l'enregistrement des modèles électrophysiologique verrouillage de tension des cultures de neurones hippocampe rat [8]. L'action combinée de felbamamto sur la transmission excitateurs et inhibiteurs, peut aider à expliquer le mode d'action remarquable du médicament sur les différents modèles d'épilepsie.

Cliniquement, le médicament a conduit à une réduction de 50% des saisies chez 69% des patients après 3 mois de traitement. Les meilleurs résultats ont été obtenus dans l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire, et atones épilepsies; avec un suivi positif à 3 ans [9].

Les indications sont:

approuvé

Off-étiquette

  • Le traitement des crises partielles complexes des enfants,
  • formes myoclonique jeunesse
  • crampes enfance [16][17][18]

expérimental

  • neuroprotection
  • analgésie
  • le trouble bipolaire
  • troubles hormonaux
  • spot utilisation

Outre l'effet entiepilettico felbamate également des spectacles activité neuroprotectrice dans des modèles expérimentaux de dommages ischémie/ reperfusion [19]. Wallis et Panizzon en 1993 ont démontré une efficacité neuroprotectrice de felbamate avec des rats exposés à des dommages hypoxique [20]. Wasterlain et al. démontrer un effet neuroprotecteur chez le rat a été occluse la artère carotide avec fenêtre thérapeutique profit de 1-4 heures après l'occlusion [21].

exerce également un certain activité analgésique sur la douleur neuropathique [22], sur les spasmes du visage et névralgie du trijumeau [23][24].

Les altérations de la neurotransmission du glutamate ont été liés à la dépression plus grande, et les médicaments actifs sur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) ont montré un certain activité antidépresseur [25]. Certaines études animales ont montré que antidépresseurs ont de nombreuses activités sur le récepteur NMDA, en fait, l'un des mécanismes d'action fluoxétine Il est de supprimer la libération du glutamate[26]. Étant donné que le felbamate antagonise indirectement les récepteurs NMDA si elles ont suggéré son utilisation dans les troubles dépressifs; en particulier dans le le trouble bipolaire où il a été postulé et / ou proposé l'utilisation de felbamate, comme les autres anti-épileptique, en fonction de son mécanisme d'action particulier sur le récepteur NMDA [27] [28] [29] [30] [31]: En fait, dans un rapport de cas, nous avons constaté une amélioration des symptômes dépressifs d'une personne souffrant d'épilepsie [32]; néanmoins cette indication à l'état psychiatrique de l'art doit être comprise comme seule spéculation.

Le felbamate aussi intéressant activités antihormonal, En fait, il a été vu pour être capable d'inhiber la libération de cortisol en réponse au stress chez les rats, ce qui suggère une capacité à réduire l'activité transcriptionnelle du récepteur des glucocorticoïdes [33].

En vertu de sa tolérance non favorable, mais compte tenu de la taux de mortalité élevée chez les patients épilepsie réfractaire aux traitements standards, une utilisation raisonnable pourrait être d'utiliser le médicament initialement pendant 3 mois, puis le suspendre rapidement après avoir obtenu des améliorations sensibles de la maladie, spot utilisation.[34]

dosage

Il est disponible dans le commerce sous forme de comprimés de 400 mg et 600 mg, et en suspension par voie orale 120 mg / ml.

  • La dose habituelle du médicament chez les adultes (> 14 ans): 600-3600 mg / jour en 2-3 doses.
  • La dose habituelle de l'enfant (4> 14 ans) est de 15 à 45 mg par kg / jour.

toxicologie

Chez les animaux, des doses élevées provoque de manière significative adénome hépatique; on pense cela est dû à l'uréthane de métabolites et carbamates de méthyle [35].

felbamate
Exemple d'anémie

Il y a eu des rapports de 34 cas en 1993 l'anémie aplasique associé à l'utilisation de felbamate: 32 aux États-Unis, une en Espagne et une en Colombie, avec un total de 13 cas mortels [36].

Les cas d'anémie aplasique ont eu lieu avec une moyenne de 173 jours de travail avec un maximum de dose 5400 mg / jour. Ces patients avaient des antécédents d'allergies aux médicaments dans 52% des cas, 33% avaient une LES le lupus érythémateux systémique et 55% de ces patients avaient pris en combinaison avec d'autres médicaments antiépileptiques.

L'anémie aplastique semble être davantage lié antigène histocompatibilité HLA, alors qu'il est en corrélation avec une réduction spectaculaire de la glutathion peroxydase [37].

felbamate
Micrographie d'une réaction indésirable à un médicament conduisant à une hépatite, aussi connu comme l'hépatite induite par le médicament, avec granulomes non caséeux

L 'l'insuffisance hépatique hépatite fulminante, il a eu lieu dans 18 cas [38], chez les personnes qui ont également été à l'aide d'autres médicaments. Provoquer une hépatite fulminante est un aldéhyde réactif: le atropaldeide, produit comme un métabolite de felbamate qui consomme considérablement les stocks de glutathion hépatique [39]. Les cas mortels ont été 4, avec une incidence qui a été calculé pour être un cas de patients atteints d'hépatite traité tous les 18500-25000, 10000-41000, cependant inférieure aux cas de valproate autre connus et utilisés antiépileptique[40].

Effets secondaires

Dans les essais cliniques menés environ 12% des patients abandonner le traitement des effets secondaires.

Les effets secondaires les plus fréquemment observés après le traitement par felbamate sont: nausées, l'anorexie, des étourdissements, des vomissements et l'insomnie; De plus, chez les enfants manifestent comme indésirables gastro-intestinaux que l'anorexie et la perte de poids.

Il a également été rapporté un cas de syndrome de Stevens-Johnson [41] et cas urolithiase [42][43].

Contre-indications

L'hypersensibilité à la préparation et les carbamates; histoire des dyscrasies sanguines et / ou d'un dysfonctionnement du foie.

interactions

La nourriture semble réduire les effets secondaires et ne modifie pas l'absorption.

Le felbamate augmente les effets de anticoagulants. Il interagit avec DAE, l'augmentation des niveaux phénytoïne et l'acide valproïque; diminue les taux sanguins de carbamazépine. Phénytoïne et la carbamazépine peuvent augmenter dégagement de felbamate.

notes

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bibliographie

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Volume 6: Agents du système nerveux Edité par Donald j. Abraham john Wiley and Sons, Inc., Publication

  • Kleemann Engel '' substances pharmaceutiques '' 4e édition Thieme Medical Publishers. ISBN 0865778183

Articles connexes

  • antiépileptique
  • typique Absence
  • benzodiazépines
  • carbamates
  • épilepsie
  • Type d'épilepsie absence infantile
  • hydantoïne
  • Imminostilbeni
  • oxazolidinedione
  • succinimides

liens externes

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