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héparine
formule eparina.gif
Héparine-3D-vdW.png
nom UICPA
voir Structure de l'héparine
Caractéristiques principales
Formule moléculaire ou moléculaire C12H19NOU20S3
masse moléculaire (u) 12000-15000 g / mol
CAS 9005-49-6
code ATC B01AB01
PubChem 772
DrugBank DB01109
données pharmacocinétiques
métabolisme hépatique
La demi-vie 1,5 heure
Consignes de sécurité
phrases H ---
Conseils P ---[1]
avertissement
Les informations ne sont pas des conseils médicaux et ne peut pas être précis. Le contenu est uniquement à des fins d'illustration et non un substitut à un avis médical: lire les avertissements.

L 'héparine, le grec ηπαρ (foie) (Il a été extrait du foie du chien), il est glycosaminoglycanes très sulfaté, est largement utilisé comme drogue injectable anticoagulant. Il a le plus haut densité de charge négative entre toutes biomolécules connu.[2] Il peut également être utilisé comme collyre ou Anticoagulants pour former des surfaces dans divers types d'expériences et de soins médicaux (hémodialyse). L'héparine pour une utilisation pharmaceutique est généralement obtenu à partir de muqueuse de l'intestin de porc ou de poumon bovin. Pour souligner que l'héparine est produite à partir des mastocytes et incorporé dans les granules de sécrétion régulée ainsi que d'autres granulés tels que l'histamine, d'être libéré d'une manière violente lorsqu'ils se produisent des réactions allergiques causées par la reconnaissance des antigènes par les récepteurs sur les cellules de mât.

Son action est efficace antagonisée par chlorhydrate et le sulfate de protamine.[3]

E « sur la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé, ainsi que d'être parmi les médicaments les plus efficaces et sûrs dans le système de santé.[4]

Il est également connu sous le nom héparine non fractionnée (HNF). Il existe également une version de l'héparine fractionnée, connue sous le nom héparine de bas poids moléculaire.[5]

histoire

La découverte a été annoncée dans l'héparine 1916 de Jay McLean et William Henry Howell,[6] même si elle n'a pas entré dans les essais cliniques jusqu'à la 1935. McLean était étudiant en médecine à la deuxième année à l'Université Johns Hopkins et travaillait sous la direction de Howell enquête pro-coagulant préparés quand ils ont isolé une molécule fosfatidica anticoagulant liposoluble à l'intérieur du tissu du foie canine.[7] En 1918, Howell a inventé le terme « héparine » pour ce type de graisse anticoagulant soluble. Dans les années 20 au début des Howell a isolé un anticoagulant de polysaccharide soluble dans l'eau, il re-nommé ce héparine », même si elle était une molécule différente de phosphatidique préparée précédemment découvert.[8][9] McLean travaille comme chirurgien a changé probablement au centre du groupe Howell à chercher, Anticoagulants qui a finalement conduit à la découverte de certains polysaccharides.

Dans les années 30 de nombreux chercheurs ont concentré leurs études héparine. Erik Jorpes Karolinska Institutet a découvert la structure de l'héparine en 1935,[10] qui elle a permis à la société suédoise AB Vitrum pour lancer le premier produit à l'héparine pour une utilisation par voie intraveineuse en 1936.

Entre 1933 et 1936, le Connaught Medical Research Laboratories a perfectionné une technique sûre et non toxique pour la production d'héparine qui pourrait être administré aux patients, dans une solution saline. Les premiers essais humains d'héparine ont commencé en mai 1935 et en 1937. L'héparine du Connaught était facilement disponible et efficace comme anticoagulant du sang. Avant 1933, l'héparine était disponible en petites quantités, il est extrêmement coûteux et toxiques et, par conséquent, de peu de valeur médicale.[11]

Structure moléculaire

Héparine dans son état natif a une masse moléculaire comprise entre 3 et 40 kDa, même si la moyenne des poids moléculaires de la plupart des héparines du commerce est comprise entre 12 et 15 kDa. Héparine est un hydrates de carbone et il appartient à la famille des glycosaminoglycanes, qui comprend une molécule d'héparine de très similaire, ou le sulfate d'héparane, qui est également constitué de motifs récurrents de disaccharide. L'unité de disaccharide le plus courant est composé de l'acide iduronique 2-sulfate et la 6-O-sulfato, la glucosamine N-sulfate (IdoA (2S) -GlcNS (6S)). Par exemple, dans le poumon de bétail cette unité est présente pour 85%, alors que dans la muqueuse intestinale de porc à 75%. Moins courante est la place du disaccharide qui contient de la glucosamine 3-O-sulfate (GlcNS (3S, 6S) ou de la glucosamine avec un groupe amino libre (GlcNH). Dans des conditions physiologiques, les groupes ester ou sulfate d'amide sont déprotonés et attirer des contre-ions chargés positivement pour former les sels d'héparine et il est sous cette forme que les héparines sont administrés comme anticoagulants. 1 unité d'héparine est la quantité nécessaire pour maintenir le fluide 1 ml de sang de chat pendant 24 heures à 0 ° C[citation nécessaire] et cette quantité est équivalente à environ 0,002 mg d'héparine pure.

Les abréviations

  • GLCA = Β-L-acide glucuronique
  • IdoA = Α-L-acide iduronique
  • IdoA (2S) = Acide 2-O-sulfo-α-L-iduronique
  • GlcNAc = 2-désoxy-2-acétamido-α-D-glucopyranosyl
  • GlcNS = 2-désoxy-2-sulfamido-α-D-glucopyranosyl
  • GlcNS (6S) = 2-désoxy-2-sulfamido-α-D-glucopyranosyl-6-O-sulfate

Structure tridimensionnelle

héparine
A = 1HPN (tous les résidus IdoA (2S) dans la conformation 2S0)
B = Modèle van der Waals "A"
C = 1HPN (tous les résidus IdoA (2S) dans la conformation 1C4)
= Van der Waals modèle de "C"

La structure tridimensionnelle de l'héparine est très compliquée parce que le 'acide iduronique Il peut être présent dans au moins deux conformations à basse énergie que cette unité est située au centre de l'oligosaccharide. L'état d'équilibre est alors maintenue par la quantité de groupements sulfates de sucres adjacents (glucosamine).[12] La structure d'une structure de molécule d'héparine comprenant un oligopolimero se compose de 12 unités saccharidiques (6 x GlcNS (6S) -IdoA (2S)) a été déterminée par RMN et par des techniques 'de modélisation moléculaire'.[13]

Dans ce modèle, l'héparine suppose une conformation hélice classique, avec un pas de 17 Angstrom des deux côtés de l'axe de l'hélice.

Mécanisme d'action

L'héparine est une molécule ayant une activité anticoagulante naturelle, produite dans 'Appareil de Golgi de basofilociti et mastocytes.[14] L'héparine se lie naturellement à un facteur sanguin, l 'antithrombine III, un inhibiteur d'enzyme que, par suite de la liaison de l'héparine avec le même conformation change exposant son site actif. L'AT-III activée en inactive à son tour thrombine (Facteur IIa), le facteur X, et d'autres protéases impliquées dans la coagulation du sang. AT-III se lie spécifiquement à une séquence pentasaccharide sulfaté l'héparine contenue dans la séquence du polymère. GlcNAc / NS (6S) -GlcA-GlcNS (3S, 6S) -IdoA (2S) -GlcNS (6S)

Il est juste le changement conformationnel dans AT-III en raison du lien avec l'héparine qui permet la désactivation du facteur Xa par l'antithrombine même. Une telle désactivation facteur Active X nécessite également un lien entre l'héparine et le facteur Xa pentasaccharide lui-même. De telles interactions sont possibles grâce à la forte densité de charge électronégative de l'héparine et la formation d'un complexe ternaire entre AT-III, la thrombine et l'héparine est donc elle-même à la désactivation de la thrombine. La formation du complexe ternaire dépend donc de la longueur de l'héparine de polymère (au moins 18 unités disaccharidiques).[15] Tout le facteur Xa inactivant de contraire ne nécessite que le pentasaccharide (vd. fondaparinux)

L'héparine est définie comme dépendante III-antithrombine, en fait, l'absence ou la déficience naturelle dans le sang de l'antithrombine III empêche l'héparine peut agir, comme il y a son ligand naturel. Sous surveillance médicale stricte et évaluée en raison des interactions, afin de permettre l'héparine de pouvoir agir, vous pouvez aller à administrer le antithrombine III dérivé du plasma humain, par exemple sous forme de poudre reconstituée dans une solution pour perfusion et administrée par voie intraveineuse (dans un milieu hospitalier ).

avertissements

  • énoxaparine: Éviter l'administration de l'héparine non fractionnée chez les patients recevant énoxaparine, héparine non fractionnée, parce que vous pourriez avoir une anticoagulation excessive, indétectable par la mesure du temps de coagulation activé.[16]
  • Drotrécogine alfa (activée): Héparine à des doses prophylactiques thrombose veineuse profonde ne doit pas être retenu chez les patients chez lesquels il devient nécessaire l'hypothèse d'drotrécogine alfa (activée), analogique recombinant de la protéine C activée humaine, utilisée pour le traitement de état septique sévère. une étude[17] a montré que l'arrêt du traitement de l'héparine en prophylaxie chez les patients traités par la drotrécogine alfa a augmenté le risque de mortalité et d'événements indésirables graves.
  • l'administration parenterale: Non injecter l'héparine par voie intramusculaire, car elle pourrait provoquer une irritation des tissus, des saignements locaux, hématome et / ou une absorption non prévisible. Il est recommandé de ne pas administrer bolus intraveineuse d'héparine. Dans le cas de l'administration sous-cutanée, l'utilisation de petites aiguilles de calibre et le plus petit volume possible de réduire le risque de hématome Local. Dans une étude prospective, administration sous-cutanée de l'héparine a provoqué l'apparition de lésions cutanées (plaques localisées au niveau du site d'injection, mais parfois généralisée sur le corps, en raison d'un mécanisme d'hypersensibilité retardée) dans 24 des 320 patients traités (7 , 5%), en particulier chez les femmes, chez les patients en surpoids (IMC> 25 kg / m²) et en cas de durée de traitement> 9 jours.[18]

utilisation clinique

À des doses thérapeutiques, il agit comme un anticoagulant, ce qui empêche la formation de caillots et l'extension des caillots existants dans le sang. L'héparine ne thrombus rompt pas directement déjà formé (contrairement au tissu Activator Plasminogen), mais permet aux mécanismes de lyse de thrombus de mieux travailler pour briser les caillots déjà formés. Héparine est généralement utilisé pour l'anticoagulation pour les conditions suivantes:

En particulier, il est utilisé pour traiter et prévenir La thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire et thromboembolie artérielle. Il est également utilisé dans le traitement des crises cardiaques et angor instable. Il est administré par injection dans une veine.[19]

L'héparine et ses dérivés à faible poids moléculaire (par exemple., énoxaparine, daltéparine, Tinzaparine) sont efficaces dans la prévention de la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire chez les personnes à risque,[20][21] mais il n'y a aucune preuve qui indique la plus grande efficacité de l'un par rapport à l'autre dans la prévention de la mortalité.[22]

Héparine semble être relativement sûr pour une utilisation pendant grossesse et l 'soins.

Effets secondaires

Effets secondaires des saignements

Les effets secondaires courants comprennent saignement, la douleur au site d'injection thrombocytopénie.

Un effet secondaire grave de l'héparine est le la thrombocytopénie induite par l'héparine (HIT) provoquée par une réaction immunologique qui rend les plaquettes une cible de réponse immunologique, avec une dégradation consécutive de plaquettes. Cette condition est normalement inversé à la suspension et en général peut être évité par l'utilisation des héparines de synthèse. En outre, une forme bénigne de la thrombocytopénie est associée à l'utilisation précoce de l'héparine, qui est résolu sans interrompre l'héparine.

Prendre des précautions supplémentaires est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.[23]

Les effets secondaires ne saigne pas

divers effets secondaires sont connus non saignement de l'héparine:

  • les niveaux augmentent aminotransférase le sérum qui a été rapportée dans 80% des patients recevant de l'héparine. Cette anomalie est pas associée à un dysfonctionnement du foie et disparaît après l'arrêt du médicament.[24]
  • une deuxième complication est l 'hyperkaliémie, qui est le résultat de la suppression de la thrombocytopénie induite par l'aldostérone. hyperkaliémie L » peut apparaître dans quelques jours après le début du traitement par l'héparine.[25]
  • Plus rarement, des effets secondaires alopécie et l'ostéoporose peut se produire avec l'utilisation chronique de l'héparine.

complications

  • L'ostéoporose
  • hémorragie
  • Thrombocytopénie induite par l'héparine

notes

  1. ^ Sigma-Aldrich; rev. du 02/01/2011, se réfère au sel de sodium [9041-08-1]
  2. ^ M. Cox, D. Nelson, Lehninger, Principes de biochimie, nº 4, Freeman, 2004, p. 1100 ISBN 0-7167-4339-6.
  3. ^ RJ Linhardt, Gunay NS., La production et des produits chimiques de faible poids moléculaire héparines, en ETM. Thromb. Hem., vol. 3, 1999, p. 5-16, PMID 10549711.
  4. ^ Liste modèle OMS des médicaments essentiels, who.int.
  5. ^ Rietschel, Robert L. Fowler, Joseph F;. Fisher, Alexander A., Dermatite de contact de Fisher, books.google.ca.
  6. ^ Li, Jie Jack; Corey, E. J., La découverte de médicaments: pratiques, processus et perspectives, books.google.ca, 2013.
  7. ^ La découverte de l'Héparine, circ.ahajournals.org.
  8. ^ Howell, H. W, « Héparine, un anticoagulant », en Am J Physiol., vol. 63, 1922, pp. 434-435.
  9. ^ Histoire de médicaments pour les maladies thrombotiques. Découverte, Développement et orientations pour l'avenir., circ.ahajournals.org.
  10. ^ Erik Jorpes, La chimie de l'héparine.
  11. ^ Miracle sang lubrifiant: Connaught et l'histoire de Héparine, 1928-1937, healthheritageresearch.com. (Déposé par 'URL d'origine 23 août 2007).
  12. ^ Fer à D, Provasoli A, et al, populations conformateur de résidus d'acide L-iduronique dans les séquences glycosaminoglycane, en Carbohydr. Res., vol. 195, 1990, pp. 157-167, PMID 2331699.
  13. ^ Mulloy B, Forster MJ, Jones C, DB Davies., Des études de RMN et de modélisation moléculaire de la conformation de la solution d'héparine, en Biochem. J., vol. 293, 1993, p. 849-858, PMID 8352752.
  14. ^ Guyton, A. C, Manuel de physiologie médicale. Elsevier Saunders. p. 464., Elsevier Saunders, 2006, p. p. 464., ISBN 0-7216-0240-1.
  15. ^ Petitou M, Hérault JP, A Bernat, Driguez PA, et al., Synthèse de la thrombine inhibition de mimétiques d'héparine sans effets secondaires, en nature, vol. 398, 1999, pp. 417-422, PMID 10201371.
  16. ^ L. Drouet et al., Am. J. Coeur, 2009, 158 (2), 177
  17. ^ Levi M. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2007, 176 (5), 483
  18. ^ Schindewolf M. et al., C.M.A.J., 2009, 181, 477
  19. ^ héparine de sodium, drugs.com.
  20. ^ Agnelli G, F Piovella, Buoncristiani P, 80-5 et al., Énoxaparine, plus bas compression Comparés avec des bas de compression seul dans la prévention de la thromboembolie veineuse après Neurochirurgie élective, en N Engl J Med, 1998, p. 339.
  21. ^ Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT, et al. (2002)., Durée de la prophylaxie contre la thromboembolie veineuse avec énoxaparine après une intervention chirurgicale pour le cancer ", en N Engl J Med, vol. 346, nº 13, pp. 975-980.
  22. ^ Handoll HHG, Farrar MJ, J McBirnie, Tytherleigh Strong-G, AA Milne, Gillespie WJ; Farrar; McBirnie; Tytherleigh-fort; Milne; Gillespie. Handoll, Helen HG, éd. " Héparine, héparine de bas poids moléculaire et des méthodes physiques pour prévenir la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire après la chirurgie des fractures de la hanche "., onlinelibrary.wiley.com, (2002).
  23. ^ héparine de sodium, drugs.com.
  24. ^ Effets secondaires héparines, drugs.com.
  25. ^ Mitchell S, Bayliff CD, McCormack DG., Héparine hyperkaliémie induite, en . Can J Hosp Pharm., vol. 46, nº 3, 1993, pp. 125- 127.

Articles connexes

  • anticoagulants
  • Thrombocytopénie induite par l'héparine

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