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dabigatran
dabigatran structure.svg
nom UICPA
Acide 3 - ({2 - [(4-Carbamimidoil-phénylamino) méthyl] -1-méthyl-1H-benzoimidazole-5-carbonyl} -pyridine-2-yl-amino) -propionique
Caractéristiques principales
Formule moléculaire ou moléculaire C25H25N7OU3
masse moléculaire (u) 471,5
CAS 211914-51-1
code ATC B01AE07
PubChem 216210
SOURIRES CN1C2 = C (C = C (C = C2) C (= O) N (CCC (= O) O) C3 = CC = CC = N3) N = C1CNC4 = CC = C (C = C4) C (= N ) N
propriétés thermochimiques
pharmacothérapeutique inhibiteur direct de la thrombine
données pharmacocinétiques
biodisponibilité 6,5%
La demi-vie 12-17 heures
excrétion urinaire (environ 80%)
Consignes de sécurité

dabigatran Il est un médicament anticoagulant appartenant à la nouvelle catégorie d'inhibiteurs directs thrombine, également connu sous le nom: De nouveaux anticoagulants oraux (NAO).

Le médicament, disponible en Europe de 2008 et commercialisé par Boehringer Ingelheim sous le nom de Pradaxa, Il est approuvé par 'EMA La prévention primaire thromboembolie chez les patients adultes subissant une chirurgie de remplacement total de la hanche ou du genou élective. Le 4 Août 2011, la Commission européenne a approuvé l'EMA dabigatran pour la prévention des coup et l'embolie systémique chez les patients atteints fibrillation auriculaire non valvulaire. Dabigatran avait déjà reçu l'approbation à titre indicatif pour réduire le risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire par divers organismes de réglementation des médicaments, y compris les Food and Drug Administration aux États-Unis et d'autres au Canada, le Japon, la Corée du Sud, la Nouvelle-Zélande et de l'Indonésie. Depuis l'été 2013 aussi le 'Agence européenne des médicaments Elle a approuvé la molécule pour la même indication. Le médicament est préparé sous la forme de capsules contenant une prodrogue inactif, le dabigatran etexilate. Après administration par voie orale, le dabigatran etexilate est rapidement absorbé et, par hydrolyse, Il est converti en dabigatran.

pharmacodynamique

Le dabigatran exerce une activité anticoagulante comme inhibiteur direct puissant inhibiteur compétitif, réversible de la thrombine et la ingrédient actif qui se trouve dans plasma.[1] Il agit en inhibant les actifs de la thrombine libre autre que celui lié à caillot fibrine et il est également en mesure de réduire 'l'agrégation plaquettaire stimulée par la thrombine. Pour cette raison, il est plus efficace que les inhibiteurs indirects de la thrombine, tels que l'héparine non fractionnée, qui ne peut pas inhiber la thrombine liée à la fibrine.[2] L'effet anticoagulant obtenu est moins variable que celle produite par warfarine et d'autres antagonistes vitamine K, donc il ne nécessite pas de surveillance périodique de temps de prothrombine ni ajustement de la dose.[3] Il a récemment été testé et approuvé par 'EMA, un antidote Plus précisément, le 'idarucizumab hôpital utilisation seulement.

Il est rappelé que pour l'antidote spécifique est warfarine vitamine K dont l'effet est évalué dans les prochaines 24-48 heures. Des études expérimentales avec des concentrés complexes prothrombine ont mis en évidence la possibilité de réduire considérablement le temps nécessaire pour inverser les effets des anticoagulants oraux (l'action se déroule dans l'ordre de quelques minutes).[4][5][6]

pharmacocinétique

Suite à l'administration par voie orale, dabigatran etexilate est absorbée par tractus gastro-intestinal et rapidement et complètement métabolisé en dabigatran, la forme active détectable dans le plasma. Le dabigatran etexilate peut donc être considéré comme un précurseur destiné à l'hydrolyse dans le dabigatran, la conversion catalysée par un particulier estérase. la biodisponibilité absolue de la molécule après l'administration par voie orale Il est assez faible, avec une moyenne d'environ 6,5%. Après administration orale, les concentrations plasmatiques de molecala augmentent rapidement et la concentration maximale (Cmax) Est atteint dans les 30 minutes - 2 heures après la prise.[7][8] La coadministration d'un repas ne semble pas modifier la biodisponibilité du dabigatran etexilate, mais implique un retard d'environ 2 heures dans le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale. La liaison aux protéines plasmatiques humaines est relativement faible, égale à 34-35%, et indépendante de la concentration.

La demi-vie après des doses multiples était égale à environ 12 - 14 heures et semble indépendante de la dose. Le même demi-vie a tendance à être prolongée chez les patients dont la fonction rénale est altérée: les études ont montré que, après une dose intraveineuse de dabigatran radiomarqué, la radioactivité a été éliminée en grande partie rénalement (85% environ), tandis que l'élimination dans les matières fécales Il a été estimé à environ 6% de la dose administrée. Dans le dabigatran organisme humain, il est conjugué à la formation de composés glucuronides acyle, pharmacologiquement actif. Cependant, la molécule est principalement éliminé urine sous forme inchangée.

utilisations cliniques

Le médicament a été initialement approuvé pour les adultes dans la prévention primaire des événements thromboemboliques chez les patients subissant une chirurgie de remplacement total élective de la hanche ou du genou.[9][10]

Depuis l'été 2013, l'Agence italienne du médicament (AIFA) a accordé le remboursement à dabigatran[11] aussi pour la prévention des AVC et d'embolie systémique chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire, non-valve et un ou plusieurs facteurs de risque (y compris un AVC ou une crise d'embolie ischémique ou systémique transitoire, la fraction d'éjection du ventricule gauche inférieure à 40% insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ 2), plus de 65 ans associées au diabète sucré, une maladie coronarienne ou l'hypertension).[12], à-dire INR instable au cours des six derniers mois, avec le temps passé dans la gamme (TTR) < 70%.

À la suite de la preuve émergeant de l'étude RELY, aux États-Unis, la FDA a approuvé l'utilisation du dabigatran seulement la dose élevée (300 mg / jour) chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire[13].

Des études cliniques

La preuve de l'efficacité du dabigatran a été évaluée dans l'étude RE-LY (Randomized Evaluation d'un traitement anticoagulant à long terme)[14], une étude multicentrique, internationale, randomisée, à groupes parallèles comparant deux doses du médicament administré en aveugle (110 mg et 150 mg deux fois par jour) par rapport à la warfarine dans la bonne position.

Dans l'étude, nous avons été randomisés RELY 18.113 patients avec un âge moyen de 71,5 ans et une moyenne de 2,1 points CHADS2. Pour les patients randomisés à la warfarine, le pourcentage moyen de temps dans l'intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2-3) était de 64,4% (médiane TTR 67%).

Le RE-LY a montré que le dabigatran à la dose de 110 mg / offre, n'est pas inférieur à la warfarine dans la prévention des AVC et d'embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, montrant également un risque réduit d'hémorragie intra-crânienne, la saignement totale et saignements majeurs. La dose de 150 mg / offre, était significativement plus efficace que la warfarine pour réduire le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique et hémorragique, décès d'origine vasculaire, hémorragie intracrânienne et des saignements au total. L'incidence des saignements majeurs avec cette dose était comparable à la warfarine.

Toutefois, les patients fibrillation auriculaire déjà en warfarine avec une excellente valeur (INR), ne sont pas toujours switchati au dabigatran.[15] En pratique clinique, la warfarine reste le médicament standard pour les patients atteints de fibrillation auriculaire et un risque modéré ou élevé de thrombose.

Lorsque le risque est important et l'INR ne peut pas être maintenu dans l'intervalle de référence, le dabigatran est une excellente alternative à la warfarine[16][17]

De nouvelles études

Le 28.06.2012 l'American Heart Journal a publié la conception de l'étude RE-ALIGN, le premier essai clinique est d'évaluer l'utilisation du dabigatran etexilate anticoagulant par voie orale comme une alternative à la warfarine (la norme actuelle des soins à long terme) pour les patients avec des valves cardiaques mécaniques qui doivent être soumis à un traitement anticoagulant.

doses thérapeutiques

  • Prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients subissant une intervention chirurgicale hanche ou du genou

Chez les adultes, la dose recommandée de dabigatran est de 220 mg (équivalent à deux capsules de 110 mg), une fois par jour. Le traitement doit être démarré par voie orale dans les 4 heures après la fin de la chirurgie avec une seule capsule et continue, le lendemain avec 2 capsules une fois par jour toujours. en chirurgie genou le traitement se poursuit pendant 10 jours, alors que dans le cas de la « chirurgiehanche il est recommandé de poursuivre le traitement pendant une période de 4-5 semaines.

des effets secondaires indésirables et

Types de réponses Fréquent (> 1/100, <1/10) rare
(> 1 / 1.000, <1/100)
rare
(> 1 / 10.000, <1/1.000)
Très rare (<1/10.000) non connu
troubles du sang et du système lymphatique
  • thrombocytopénie
Respiratoires, thoraciques et médiastinales
Affections du système immunitaire
troubles gastro-intestinaux
  • ulcère gastro-intestinal
  • gastrite
  • oesophagite
  • Reflux gastro-œsophagien
  • dysphagie
  • vomissement
  • hémorragie rectal
  • hémorragie hémorroïdaire
Affections du système nerveux
  • hémorragie intracrânienne
troubles cardiaques et vasculaires
Affections hépatobiliaires
  • Des anomalies de la fonction hépatique
Peau et du tissu sous-cutané
  • saignements cutanés
Troubles du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif
  • hémarthrose

A Septembre 2013 AIFA Il a publié une note d'information avec l'accord 'Agence européenne des médicaments (EMA), qui a souligné que le dabigatran ne nécessite pas de surveillance systématique de l'activité anticoagulante, mais qui, cependant, les études cliniques et de l'expérience post-commercialisation ont démontré que les événements hémorragiques majeurs, et parmi ceux-ci les mêmes événements fatale, sont non seulement limités à l'utilisation d'antagonistes vitamine K ou héparines faible poids moléculaire (HBPM), mais aussi se révéler être important pour dabigatran et nouveaux anticoagulants oraux.[18] Sur la base de cette « preuve », il n'y a rien à être le contrôle de l'INR avec dabigatran, mais le test sanguin est payé et non payé par le Service de santé.

Contre-indications

  • hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
  • sérieux insuffisance rénale (CICR<30 ml/min)
  • saignement évolutif cliniquement significatif
  • lésion organique à risque de saignement
  • altération spontanée ou pharmacologique de l'hémostase
  • l'insuffisance hépatique ou une maladie du foie devrait pas avoir d'impact sur la survie
  • Un traitement concomitant avec du kétoconazole à usage systémique
  • Le traitement concomitant avec la dronédarone (Multaq)

dose excessive

En cas de surdosage ou de complications hémorragiques, il est recommandé une suspension du traitement par dabigatran et doit être étudié l'origine du saignement. Étant donné que le médicament est principalement excrété par les reins, la production d'urine doit être pris en charge de manière adéquate pour faciliter le retrait du médicament. traitements appropriés tels que l'hémostase chirurgicale ou l'administration de plasma frais congelé ou le sang total à prendre en considération. Etant donné que la protéine de liaison est faible, dabigatran peut être dialysé. L'expérience clinique pour démontrer l'utilité de cette approche dans les études cliniques est limitée.

Grossesse et allaitement

Des études expérimentales sur les animaux ont montré une toxicité sur la reproduction de dabigatran dont l'administration peut conduire à une diminution de la nidation et de l'augmentation de la perte avant implantation. On a également observé une diminution du poids corporel fœtus, de la viabilité du fœtus et une augmentation des variations foetales de même, ainsi que la mortalité fœtale. Chez les femmes grossesse le médicament n'a pas été testé, de sorte que les risques réels ne peut être exclue. Il en résulte que les femmes en âge de procréer doivent éviter une éventuelle grossesse au cours du traitement avec dabigatran etexilate.

notes

  1. ^ J. Stangier, A. Clemens, Pharmacologie, pharmacocinétique et la pharmacodynamique du dabigatran etexilate, un inhibiteur direct de la thrombine par voie orale., en Clin Appl Thromb Hemost, 15 Suppl 1, pp. 9S-16S, DOI:10.1177 / 1076029609343004, PMID 19696042.
  2. ^ GJ. Hankey, JW. eikelboom, Le dabigatran etexilate: un nouvel inhibiteur de la thrombine par voie orale., en circulation, vol. 123, nº 13, Avril 2011, p. 1436-1450, DOI:10,1161 / CIRCULATIONAHA.110.004424, PMID 21464059.
  3. ^ Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al., Dabigatran par rapport à la warfarine dans le traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë (PDF), Dans N Engl J Med, vol. 361, nº 24, Décembre 2009, p. 2342-52, DOI:10,1056 / NEJMoa0906598, PMID 19966341.
  4. ^ E. Tiraferri, M. Galletti; A. Silver, utilisation d'urgence du complexe prothrombine se concentre dans un traitement anticoagulant oral, en Haematologica, vol. 89, 2004, p. 177.
  5. ^ D. Imberti, G. Barillari; C. Biasioli; M. Bianchi; L. Contino; R. Duce; M. D'INCa; MC. gnani; E. Mari; W. Ageno, Reprise d'urgence de l'anticoagulation avec un concentré de complexe de prothrombine trois facteurs chez les patients présentant une hémorragie intracrânienne., en Transfus Blood, vol. 9, No. 2, Avril 2011, p. 148-55, DOI:10,2450 / 2011,0065 à 10, PMID 21251465.
  6. ^ G. Barillari, S. Pasca; A. Barillari; V. De Angelis, Reprise d'urgence de l'anticoagulation: de la théorie à l'utilisation réelle des concentrés complexes prothrombine. Une rétrospective expérience italienne., en Transfus Blood, vol. 10, nº 1, Janvier 2012, p. 87-94, DOI:10,2450 / 2011,0030 à 11, PMID 22044952.
  7. ^ J. Stangier, pharmacocinétique clinique et pharmacodynamique de l'inhibiteur oral direct de la thrombine dabigatran etexilate., en Clin Pharmacokinet, vol. 47, nº 5, 2008, pp. 285-95, DOI:10,2165 / 00003088-200847050-00001, PMID 18399711.
  8. ^ BE. Baetz, SA. Spinler, Dabigatran etexilate: un inhibiteur direct de la thrombine par voie orale pour la prophylaxie et le traitement des maladies thromboemboliques., en pharmacothérapie, vol. 28, nº 11, Novembre 2008, p. 1354-1373, DOI:10,1592 / phco.28.11.1354, PMID 18956996.
  9. ^ ML. Blommel, AL. Blommel, Le dabigatran etexilate: Un inhibiteur oral direct de la thrombine., en Am J Santé Syst Pharm, vol. 68, nº 16, août 2011, pp. 1506-1519, DOI:10,2146 / ajhp100348, PMID 21817082.
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  11. ^ Remboursement système « et le prix de vente du médicament à usage humain « Pradaxa (dabigatran) », est autorisé procédure européenne centralisée par la Commission européenne. (Détermine n. 496/2013). (13A04710) (JO Série générale 129 du 04/06/2013), gazzettaufficiale.it, 4 juin 2013. Récupéré le 8 Octobre, 2013.
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  14. ^ MMS: erreur
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  16. ^ Dabigatran et la fibrillation auriculaire: l'alternative à la warfarine pour les patients sélectionnés., en Int Prescrire, vol. 21, nº 124, Février 2012, pp. 33-6, PMID 22413715.
  17. ^ SS. Adam, JR. McDuffie; TL. Ortel; JW. Williams, efficacité comparative de la warfarine et les nouveaux anticoagulants oraux pour la prise en charge de la fibrillation auriculaire et thromboembolie veineuse: une revue systématique., en Ann Intern Med, vol. 157, nº 11, décembre 2012, pp. 796-807, DOI:10,7326 / 0003-4819-157-10-201211200-00532, PMID 22928173.
  18. ^ AIFA, Communication sur les nouveaux anticoagulants oraux Eliquis®, PRADAXA®, Xarelto Informations importantes sur les facteurs de risque de saignement - (PDF), L'Agence italienne du médicament, le 11 Septembre 2013. Récupéré le 30 Septembre, 2013.

Articles connexes

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