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ranolazine
Ranolazine.svg
nom UICPA
(RS) -N-(2,6-diméthylphényl) -2- [4- [2-hydroxy-3- (2-methossiphenossi) -propyl] pipérazin-1-yl] acétamide
Caractéristiques principales
Formule moléculaire ou moléculaire C24H33N3OU4
masse moléculaire (u) 427,537
CAS 142387-99-3
code ATC C01EB18
PubChem 56959
DrugBank DB00243
SOURIRES CC1 = C (C (= CC = C1) C) NC (= O) CN2CCN (CC2) CC (COC3 = CC = CC = C3OC) O
données pharmacocinétiques
biodisponibilité 35-50%
métabolisme hépatique, la cytochrome P450 Il est largement impliqué
La demi-vie 7 heures
excrétion rein (75%) et de matières fécales (25%)
Consignes de sécurité

ranolazine Il est un médicament utilisé dans la clinique antianginal, dérivé de pipérazine. un modulateur métabolique est considéré et a été développé par CV Therapeutics (CVT), sous licence par la société pharmaceutique Roche (Anciennement Syntex).[1] En Italie, la molécule est commercialisée par la société pharmaceutique Menarini avec le nom de Ranexa. Le médicament est disponible en comprimés de 375 mg, comprimés à libération prolongée, 500 mg et 750 mg.

histoire

Ranolazine a été mis au point par des chercheurs de la société CV Therapeutics, qui en 2009 a été acheté par les sociétés pharmaceutiques et les biotechnologies américaine Gilead Sciences. En Janvier 2006, la molécule a été approuvée par Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement de l'angine de poitrine chronique.[2] 24 Avril, 2008 l 'Agence européenne des médicaments Il a donné un avis favorable à l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché du commerce de ranolazine dans l'Union européenne.[3]

pharmacodynamique

On croit que le mécanisme d'action de ranolazine est l'inhibition liée de la fin du courant de sodium dans les cellules cardiaques, comme le montrent certaines études sur les lapins.[4] Des études expérimentales chez la souris suggèrent que cette inhibition réduirait l'accumulation intracellulaire de sodium et diminuerait également la surcharge de calcium intracellulaire.[5] De nombreux auteurs pensent que la ranolazine n'a pas inhibé directement la surcharge Ca++ au cours de l'ischémie et il a été démontré que le médicament provoque un minimum ou rien de la fin du courant de crête de l'inhibition du canal de calcium.
Les effets de la ranolazine sur les canaux sodiques aussi les rendre potentiellement utiles dans le traitement de la douleur neuropathique.[6][7]
La ranolazine agit également comme un inhibiteur d'oxydation partielle les acides gras, production de décalage ATP des acides gras à l'oxydation plus efficace de hydrates de carbone.[8][9][10] L'inhibition pharmacologique de l'oxydation des acides gras, induite par la ranolazine, ou d'autres substances, telles que l'étomoxir, les cellules sensibilise leucémie humain à l'induction de apoptose.[11]

pharmacocinétique

après administration oral Ranolazine est bien absorbé par la tractus gastro-intestinal. la concentration plasmatique pic (Cmax) Est observée à une distance de 2-6 heures après la prise. la volume de distribution il est estimé à environ 180 l. Le lien avec protéines plasmatiques est d'environ 62%, avec une plus grande affinité pour la glycoprotéine acide α-1, plutôt que pour le 'albumine. L'apport alimentaire ne semble pas affecter ni la vitesse, ni le degré d'absorption du médicament.
la biodisponibilité absolue moyenne se situe entre 35 et 50%, mais il faut souligner une grande variabilité interindividuelle. Ranolazine est largement métabolisé par le corps. En fait, moins de 5% de la dose ingérée est excrétée inchangée dans le urine ou matières fécales.

essais cliniques

Dans l'essai clinique CARISA a été ajouté (Combinaison d'évaluation de la ranolazine Dans Stable Angine) ranolazine au traitement des patients atteints de l'angine de poitrine stable recevant déjà 50 mg par jour aténolol, 5 mg par jour amlodipine ou 180 mg par jour diltiazem. Dans l'étude de 823 patients ont été randomisés pour le traitement (ranolazine 750 mg deux fois par jour; ranolazine 1000 mg deux fois par jour; placebo) pendant 12 semaines. Ranolazine a amélioré la capacité d'exercice des patients et réduit considérablement le nombre de crises d'angor hebdomadaires et la consommation de nitroglycérine à action rapide par rapport au placebo.[12][13] En plus de ce que le médicament a montré que minime effet d'abaissement fréquence cardiaque et la pression artérielle systémique, qui peut se révéler être un avantage supplémentaire dans le traitement de l'angine de poitrine compliquée par hypotension ou bradycardie.[12]

Dans une autre étude de 2006, appelé ERICA (L'efficacité de ranolazine dans l'angor chronique) ranolazine a été ajoutée au traitement des patients déjà traités par 10 mg par jour amlodipine. L'étude étendue à 565 patients a montré que le médicament réduit la fréquence des épisodes d'angine et de la consommation de nitroglycérine et est aussi bien toléré.[14]

dans l'étude MARISA (Évaluation des Monothérapie ranolazine dans l'angor stable) de 2004, le médicament a été utilisé en monothérapie à 191 patients avec une activité physique limitée par l'apparition de angor: Etude rnadomizzato, quatre groupes parallèles, en double aveugle, contrôlée par placebo, (ranolazine 500 mg deux fois par jour; ranolazine 1000 mg deux fois par jour; ranolazine 1500 mg deux fois par jour; placebo) une durée de 1 semaine chacun.
La ranolazine a été efficace à toutes les doses étudiées pour prolonger la durée de l'exercice, à retarder l'apparition de l'angine de poitrine et de temps pour prolonger le temps que prend l'aspect d'une dépression de segment de 1 mm ECG d'effort du segment ST. Ranolazine est bien toléré et a confirmé avec peu d'effet sur la fréquence cardiaque et la tension artérielle. La dose de 1 500 mg deux fois par jour a entraîné une augmentation excessive des effets indésirables et n'a jamais été réutilisé dans des études ultérieures.[15]

La mortalité à 1 et 2 ans, à la fois dans le studio CARISA dans l'étude MARISA, Il était respectivement de 2% et moins de 5%. Ces valeurs sont considérées comme acceptables compte tenu du risque élevé de cette population[15]

l'étude MERLIN-TIMI 36 (Efficacité métabolique avec ranolazine pour moins Ischémie en non-ST-élévation des syndromes coronaires aigus) a débuté en 2006, était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo[16], menée sur 6560 patients le syndrome coronarien aigu en élévation du segment ST non (UA / NSTEMI). L'étude est venu de nouveau pour vérifier si ranolazine avait un rôle dans les syndromes coronariens aigus (SCA), si vous pouviez apporter des modifications à la maladie sous-jacente chez les patients stables, et enfin ce que son profil de sécurité à long terme. L'étude a montré clairement que l'addition de ranolazine au traitement standard pour ACS n'a pas été efficace dans la réduction des événements cardiovasculaires majeurs et a même dû modifier les propriétés de la maladie sous-jacente. L'effet anti-angineux a été confirmée, cependant, avec une réduction significative de l'ischémie récurrente, et le médicament a prouvé sûr et efficace. Aucun effet proarythmique n'a été observé, les données mises en évidence par les résultats de la surveillance Holter menée pendant 7 jours consécutifs et après la phase aiguë événement ischémique.[17][18]

Ranolazine a amélioré la qualité de vie dans le sous-groupe de patients (3656) avec l'angine de poitrine stable dans l'étude MERLIN-TIMI 36, pendant toute la période de suivi Elle a duré 12 mois[19]. L'état de la qualité de vie a été évaluée à 4, 8 et 12 mois après la randomisation par l'administration des questionnaires aux patients Seattle Angina Questionnare[20], la Rose Dyspnée échelle, la SF-12 et l 'EuroQol-5D. A la fin du suivi a été observé une amélioration significative chez les patients ayant un diagnostic connu de l'angine de poitrine stable pour réduire la crise de l'angine de poitrine, la qualité de vie, l'acceptation du traitement, augmenter le bien-être physique et mental et à la réduction de la dyspnée. Il y avait un personnage important dans la perception personnelle de l'amélioration de la limitation physique. Aucune importance n'a été trouvée chez les patients sans diagnostic préalable de l'angine exertional.

Ils ont été recueillis par les mêmes questionnaires, les données relatives aux coûts des soins de santé utilisés pour suivre les patients déchargés adéquatement le syndrome coronarien aigu: Il existe une relation directement proportionnelle entre le nombre d'épisodes d'angine de poitrine et les coûts associés aux nouvelles admissions et / ou la nécessité d'une revascularisation précoce[21].

utilisations cliniques

Ranolazine est indiquée chez les patients souffrant de angor stable, mais ils ne sont pas contrôlés de manière adéquate avec des thérapies de première ligne anti-angineux, tels que Les bêta-bloquants et / ou les bloqueurs des canaux calciques. Ranolazine est un complément au traitement de base et se prête également à compléter le traitement de ces patients qui ne peuvent pas tolérer un ou plusieurs des médicaments de première ligne. Pour cette raison, le médicament est toujours utilisé en combinaison avec des bêta-bloquants et les inhibiteurs calciques, mais aussi avec inhibiteurs de l'ECA, la récepteurs de l'angiotensine II, la nitrates, les agents antiplaquettaires, et des inhibiteurs de la HMG-CoA reductase (statines).

des effets secondaires indésirables et

Certains des effets secondaires les plus fréquents au cours du traitement sont: vertiges et vertiges, asthénie, mal de tête, nausée, vomi, constipation, anxiété, somnolence ou insomnie, tremblement, vision floue et d'autres troubles visuels, tintement, toux, épistaxis, crampes musculaires, dysurie, hématurie, œdème périphérique. Ranolazine peut également donner lieu à des sujets d'altération des tests de laboratoire et instrumentale: augmentation créatinine, augmentation de la 'azotémie, augmenter numération plaquettaire ou leucocyte, levée de AST et ALT, l'intervalle QTc (Corrigée QT) prolongée.

Contre-indications

Le médicament est contre-indiqué chez les patients atteints hypersensibilité noter à la substance active. D'autres contre-indications sont représentées par une insuffisance rénale sévère (valeurs clairance de la créatinine < 30 ml/min) od un'insufficienza epatica moderata o grave. Ranolazina non deve essere somministrata in concomitanza ad altri farmaci noti per essere inibitori forti del CYP3A4 (come ad esempio itraconazole, kétoconazole, ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, néfazodone).
On sait que la ranolazine a tendance à augmenter l'intervalle QT, même sans déterminer torsades de pointes.[22][23] Il doit donc être exercée lors du traitement de patients ayant des antécédents ou des antécédents familiaux de syndrome du QT long congénital. La même prudence devrait être exercée envers les patients connus à l'allongement de l'intervalle QT ou traités avec des médicaments qui affectent potentiellement l'intervalle QTc. Selon certaines études, l'augmentation moyenne de l'intervalle QT corrigé (QTc) Est égale à environ 6 ms à 1000 mg de ranolazine deux fois par jour.[24] Mais environ 5% des patients peuvent avoir un QTc supérieur à 15 msec prolongé ou plus, et cela peut impliquer un risque élevé de mort subite cardiaque.

doses thérapeutiques

Chez les adultes, il est recommandé une dose initiale de 375 mg deux fois par jour. A 3-4 semaines après la dose peut être augmentée jusqu'à 500 mg deux fois par jour. À ce stade, en fonction de la réponse individuelle et la présence ou l'absence de crise d'angine, la dose peut être augmentée jusqu'à la dose maximale recommandée de 750 mg deux fois par jour.
Chez les sujets légère à modérée insuffisance rénale (valeurs de la clairance de la créatinine de 30-80 ml / min), il est nécessaire d'ajuster soigneusement la dose. Un réglage similaire est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.

notes

  1. ^ R. Jones, Ranolazine (Roche Bioscience)., en IDrugs, vol. 2, n ° 12, Décembre 1999, p. 1353-1362, PMID 16113967.
  2. ^ Food and Drug Administration, La FDA approuve un nouveau traitement pour la douleur thoracique, fda.gov, 31 janvier 2006. Récupéré le 13 Octobre, de 2012..
  3. ^ Agence européenne des médicaments, CHMP Rapport d'évaluation pour Latixa (ranolazine) (PDF) ema.europa.eu, 24 avril 2008. Récupéré le 13 Octobre, de 2012..
  4. ^ SL. Hale, RA. kloner, La ranolazine, un inhibiteur de la fin du courant de canal de sodium, le dysfonctionnement myocardique post-ischémique Réduit chez le lapin., en J Cardiovasc Pharmacol Ther, vol. 11, nº 4, Décembre 2006, p. 249-55, DOI:10.1177 / 1074248406294607, PMID 17220471.
  5. ^ H. Fraser, L. Belardinelli; L. Wang; PE. lumière; JJ. McVeigh; AS. Clanachan, Ranolazine diminue l'accumulation de calcium diastolique Causé par ATX-II ou d'une ischémie dans les coeurs de rat., en J Mol Cell Cardiol, vol. 41, nº 6, Décembre 2006, p. 1031-8, DOI:10.1016 / j.yjmcc.2006.08.012, PMID 17027025.
  6. ^ HJ. Gould, C. Garrett; RR. Donahue; D. Paul; I. diamant; BK. Taylor, La ranolazine atténue les signes comportementaux de la douleur neuropathique., en Behav Pharmacol, vol. 20, No. 8, Décembre 2009, p. 755-8, DOI:10,1097 / FBP.0b013e3283323c90, PMID 19773645.
  7. ^ GP. Casey, JS. Roberts; D. Paul; I. diamant; HJ. Gould, La ranolazine atténuation de l'hyperalgésie mécanique induite par le CFA., en La douleur Med, vol. 11, nº 1, Janvier 2010, p. 119-26, DOI:10.1111 / j.1526-4637.2009.00763.x, PMID 20447295.
  8. ^ B. Bhandari, L. Subramanian, La ranolazine, un inhibiteur de l'oxydation des acides gras partiellement, ses avantages potentiels dans l'angine de poitrine et d'autres troubles cardio-vasculaires., en Pat récente Cardiovasc Drug Discov, vol. 2, numéro 1, Janvier 2007, p. 35-9, PMID 18221101.
  9. ^ HN. Sabbah, MP. Chandler; T. Mishima; G. Suzuki; P. Chaudhry; Nass O.; BJ. Biesiadecki; B. Blackburn; A. Wolff; WC. Stanley, La ranolazine, un inhibiteur de l'oxydation des acides gras partiels (PFox), améliore la fonction ventriculaire gauche chez les chiens présentant une insuffisance cardiaque chronique., en J Carte Fail, vol. 8, nº 6, Décembre 2002, p. 416-22, DOI:10,1054 / jcaf.2002.129232, PMID 12528095.
  10. ^ K. Zacharowski, B. Blackburn; C. Thiemermann, La ranolazine, un inhibiteur d'oxydation d'acide gras partiel, réduit la taille de l'infarctus du myocarde et la libération de la troponine T cardiaque chez le rat., en Eur J Pharmacol, vol. 418, 1-2, Avril 2001, p. 105-10, PMID 11334871.
  11. ^ I. Samudio, R. Harmancey; M. Fiegl; H. Kantarjian; M. Konopleva; B. Korchin; K. Kaluarachchi; W. Bornmann; S. Duvvuri; H. Taegtmeyer; M. Andreeff, inhibition pharmacologique de l'oxydation des acides gras sensibilise les cellules de leucémie humaine à l'induction de l'apoptose., en J Clin Invest, vol. 120, numéro 1, Janvier 2010, p. 142-56, DOI:10,1172 / JCI38942, PMID 20038799.
  12. ^ à b AA. Louis, IR. Manousos; AP. Coletta; AL. Clark; JG. Cleland, Mise à jour des essais cliniques: Heart Protection Study, IONA, CARISA, ENRICHD, AIGUES, ALIVE, MADIT II et REVANCHE. Impact de nicorandil sur Angine. Évaluation de la combinaison de la ranolazine Dans Stable Angine. Amélioration de la récupération chez les patients atteints de la maladie coronarienne. Évaluation de la cardioversion utilisant transoesophagienne échocardiographie. Post-Infarctus survie Évaluation Azimilide. Évaluation randomisée de l'aide mécanique pour le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique., en Eur J Coeur Fail, vol. 4, numéro 1, Janvier 2002, p. 111-6, PMID 11812672.
  13. ^ BR. Chaitman, CJ. Pepine; JO. Parker; J. Skopal; G. Chumakova; J. Kuch; W. Wang; SL. Skettino; AA. Wolff, Effets de la ranolazine avec l'aténolol, amlodipine, diltiazem ou sur la tolérance à l'exercice et la fréquence de l'angine de poitrine chez les patients souffrant d'angine chronique sévère: un essai contrôlé randomisé., en JAMA, vol. 291, nº 3, Janvier 2004, p. 309-16, DOI:10,1001 / jama.291.3.309, PMID 14734593.
  14. ^ PH. Pierre, NA. Gratsiansky; A. Blokhin; IZ. Huang; L. Meng, efficacité anti-angineux de ranolazine lorsqu'il est ajouté à un traitement avec amlodipine: le ERICA (Efficacité de la ranolazine dans chronique Angine) procès., en J Am Coll Cardiol, vol. 48, nº 3, Août 2006, p. 566-75, DOI:10.1016 / j.jacc.2006.05.044, PMID 16875985.
  15. ^ à b BR. Chaitman, SL. Skettino; JO. Parker; P. Hanley; J. Meluzin; J. Kuch; CJ. Pepine; W. Wang; JJ. Nelson; DA. Hébert; AA. Wolff, Les effets anti-ischémiques et la survie à long terme en monothérapie ranolazine chez les patients souffrant d'angine chronique sévère., en J Am Coll Cardiol, vol. 43, n ° 8, Avril 2004, p. 1375-1382, DOI:10.1016 / j.jacc.2003.11.045, PMID 15093870.
  16. ^ DA. Morrow, BM. Scirica; E. Karwatowska-Prokopczuk; A. Skene; CH. McCabe; E. Braunwald, L'évaluation d'un nouvel agent anti-ischémique dans les syndromes coronaires aigus: la conception et la justification de l'efficacité métabolique de la ranolazine pour moins Ischémie en non-élévation du segment ST des syndromes coronariens aigus (MERLIN) -TIMI 36 procès., en Am J Coeur, vol. 151, nº 6, Juin 2006, pp. 1186.e1-9, DOI:10.1016 / j.ahj.2006.01.004, PMID 16781216.
  17. ^ DA. Morrow, BM. Scirica; E. Karwatowska-Prokopczuk; SA. Murphy; A. Budaj; S. Varchavsky; AA. Wolff; A. Skene; CH. McCabe; E. Braunwald, Effets de la ranolazine sur les événements cardiovasculaires récurrents chez les patients atteints de syndromes coronaires aigus sans élévation du segment ST: le MERLIN-TIMI 36 étude randomisée., en JAMA, vol. 297, nº 16, Avril 2007, p. 1775-1783, DOI:10,1001 / jama.297.16.1775, PMID 17456819.
  18. ^ BM. Scirica, DA. Morrow; H. Hod; SA. Murphy; L. Belardinelli; CM. Hedgepeth; P. Molhoek; FW. Verheugt; BJ. Gersh; CH. McCabe; E. Braunwald, Effet de la ranolazine, un agent anti-angineux avec de nouvelles propriétés électrophysiologiques, sur l'incidence des arythmies chez des patients atteints du syndrome d'élévation non du segment ST coronarien aigu: résultats de l'efficacité métabolique Avec ranolazine pour moins Ischémie dans Non ST-Elevation syndrome coronarien aigu thrombolyse in Myocardial 36 Infarction (TIMI MERLIN-36) essai contrôlé randomisé., en circulation, vol. 116, nº 15, Octobre 2007, p. 1647-1652, DOI:10,1161 / CIRCULATIONAHA.107.724880, PMID 17804441.
  19. ^ SV. Arnold, DA. Morrow; K. Wang; Y. Lei; EM. Mahoney; BM. Scirica; E. Braunwald; DJ. Cohen, Effets de la ranolazine sur l'état de santé spécifiques à la maladie et la qualité de vie chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu: résultats de l'MERLIN-TIMI 36 essai randomisé., en Circ Cardiovasc Quels résultats, vol. 1, n ° 2, Novembre 2008, p. 107-15, DOI:10,1161 / CIRCOUTCOMES.108.798009, PMID 20031797.
  20. ^ HC. Wijeysundera, G. Tomlinson; CM. Norris; WA. Ghali; DT. Ko; MD. Krahn, Prédire scores d'utilité EQ-5D du questionnaire Seattle Angina dans la maladie coronarienne: un algorithme de mise en correspondance à l'aide d'un cadre bayésien., en Med Decis Making, vol. 31, nº 3, pp. 481-93, DOI:10.1177 / 0272989X10386800, PMID 21127316.
  21. ^ SV. Arnold, DA. Morrow; Y. Lei; DJ. Cohen; EM. Mahoney; E. Braunwald; PS. Chan, L'impact économique de l'angine de poitrine après un syndrome coronarien aigu: un aperçu de l'essai MERLIN-TIMI 36., en Circ Cardiovasc Quels résultats, vol. 2, numéro 4, Juillet 2009, pp. 344-53, DOI:10,1161 / CIRCOUTCOMES.108.829523, PMID 20031860.
  22. ^ G. Schram, L. Zhang; K. Derakhchan; JR. Ehrlich; L. Belardinelli; S. Nattel, La ranolazine: actions de blocage des ions à canal et in vivo des effets électrophysiologiques., en Br J Pharmacol, vol. 142, n ° 8, Août 2004, p. 1300-8, DOI:10.1038 / sj.bjp.0705879, PMID 15277312.
  23. ^ MA. Siddiqui, SJ. Keam, Ranolazine: un examen de son utilisation dans l'angor stable chronique., en médicaments, vol. 66, nº 5, 2006, pp. 693-710, PMID 16620147.
  24. ^ MJ. Koren, MR. Crager; M. Sweeney, la sécurité à long terme d'un nouvel agent anti-angineux chez les patients souffrant d'angine stable chronique sévère: la ranolazine étude ouverte sur l'expérience (ROLE)., en J Am Coll Cardiol, vol. 49, nº 10, Mars 2007, pp. 1027-1034, DOI:10.1016 / j.jacc.2006.10.067, PMID 17349881.
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