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isoniazide
formule structurelle
modèle moléculaire
nom UICPA
Pyridine-4-carbohydrazide
Caractéristiques principales
Formule moléculaire ou moléculaire C6H7N3OU
masse moléculaire (u) 137,139 g / mol
CAS 54-85-3
Einecs 200-214-6
code ATC J04AC01
PubChem 3767
DrugBank DB00951
SOURIRES CN = C1 = CC = C1C (= O) NN
propriétés physico-chimiques
Point de fusion 170-174 ° C
propriétés thermochimiques
pharmacothérapeutique Anti-tuberculose
données pharmacocinétiques
La demi-vie 0,5-1,6 heures (acétyleurs rapides), 2-5 heures (acétyleurs lentes)
excrétion Rénale (primaire = 75-95%), les selles
Consignes de sécurité
symboles de danger chimique
irritant
attention
phrases H 302 - 315
Conseils P ---[1]

L 'isoniazide Il est le principal antibiotique la tuberculose; agit en inhibant la synthèse de acides mycoliques, composants essentiels paroi cellulaire la bactérie Mycobacterium tuberculosis. Il a été synthétisé pour la première fois en 1912[2] mais son activité antibiotique n'a été découvert en 1951 et trois sociétés pharmaceutiques a tenté en vain de brevet[3] . Le principal d'entre eux était la Roche, qui a lancé un médicament basé sur l'isoniazide, Rimifon, en 1952. L'introduction de l'isoniazide en clinique a permis, pour la première fois, de considérer la tuberculose une maladie traitable.

Il est jamais utilisé seul pour traiter tuberculose pour éviter l'apparition, sinon rapide, les formes de résistance. Isoniazide a également des propriétés antidépresseur, et il a été l'un des premiers antidépresseurs découverts.

Isoniazide est disponible en comprimés, sirops et formes injectables (par voie intramusculaire ou intraveineuse). Isoniazide est disponible dans le monde entier, est peu coûteux et généralement bien toléré. Il est produit en partant de l'acide isonicotinique, qui est obtenu à partir de 4-méthyl-pyridine.[4]

résumé

Isoniazide peut être synthétisé par hydrolyse Base de 4-cyano-pyridine pour donner l'amide, suivie par le remplacement de 'ammoniaque avec hydrazine.[5]

Préparation de isoniazid.png

Mécanisme d'action

Isoniazide est un prodrogue et il doit être activé par l'action d'une enzyme catalase peroxydase dans ce M. tuberculosis Il est appelé katG.[6] couples katG l'acide isonicotinique sous forme estérifiée, provenant de l'activation de l'isoniazide, avec le NADH pour former un complexe acyl-NADH. Ce complexe se lie fermement réductase énoyl-ACP connu sous le nom INHA, de cette manière en bloquant l'action de 'synthase des acides gras. Ce processus inhibe la synthèse de l'acide mycolique, nécessaires à la paroi cellulaire de mycobactéries. L'activation katG produit des radicaux différents, y compris le monoxyde d'azote[7] il a également prouvé important dans l'action d'un autre prodrogue antimicobatterico: PA-824.[8]

Isoniazide a des activités bactéricides à mycobactéries dans tout de réplication rapide bactériostatique dans les mycobactéries à croissance lente.

L'isoniazide, se comporte également comme inducteur enzymatique au niveau de cytochrome P450 foie.[9]

métabolisme

Isoniazide atteint la concentration thérapeutique dans le plasma et le liquide céphalorachidien. Le médicament est métabolisé par l'enzyme N-acétyl-transférase hépatique et l'efficacité acétylation varie en fonction de la race. En effet, il existe deux formes de l'enzyme, et en fonction de la forme exprimée par l'individu se distinguent:

  • acétyleurs rapide qui métabolisent rapidement le médicament (plus fréquent chez les Japonais et Esquimaux);
  • acétyleurs lents métaboliser plus d'heures drogue, devenant très sensibles aux effets secondaires.

Il en résulte que la courbe décrivant la demi-vie du médicament dans la population tendance bimodale avec des pics à une et trois heures. Les métabolites sont excrétés par les reins, mais la dose prescrite ne nécessitent habituellement pas chez les patients avec des corrections insuffisance rénale.

dosage

La dose standard de l'isoniazide chez l'adulte est de 5 mg par kg par jour. Dans le cas contraire prescrit de manière continue (deux ou trois fois par semaine, sans possibilité à distance dans les pays où la tuberculose est aujourd'hui plus répandu), la dose est de 15 mg / kg. La dose peut être réduite à acétyleurs lents pour éviter les effets toxique. La dose recommandée pour les patients pédiatriques est compris entre 8 et 12 mg / kg / jour.[10]

Effets secondaires

Il devrait être la prudence et une surveillance étroite chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, rénale et préparé à la neurotoxicité (femmes enceintes, les diabétiques, infectés par le VIH) dans laquelle les effets secondaires peuvent être plus graves; Les effets secondaires se produisent à des niveaux:

  • Systémique: éruption cutanée, fièvre;
  • Hépatique: pont de nécrose multifocale qui détermine la jaunisse et qui est plus fréquente chez les patients présentant une maladie du foie et le VHB alcool; transaminases doivent être surveillés avec du sang;
  • Système nerveux: névrite périphérique pour les pénuries de médicaments induite vitamine B6 ou pyridoxine (métabolisme induit parce qu'ils sont similaires) qui provoque un engourdissement dans les pieds et les mains, névrite rarement et une atrophie optique, des contractions musculaires, ataxie, un engourdissement et une encéphalopathie toxique. La neuropathie a été attribuée à une réaction entre l'isoniazide et de la vitamine B6, ce qui donne lieu à un dérivé hydrazono. La vitamine B6 est un cofacteur des enzymes impliquées dans la biosynthèse des neurotransmetteurs, pour lesquels ses carence entraîne des effets indésirables de type neurologico.Per empêchent ce type de patients de toxicité prennent des doses appropriées de vitamine B6.
  • Articuler: genoux bilatéraux arthralgie et les coudes, la pathologie des articulations interphalangiennes proximales;

Les patients prenant phénytoïne ce que je dois surveiller dans le sang, car isoniazide détermine une réduction du métabolisme et donc ne doit être ajusté la dose;

Chez les patients infectés par le VIH traités par les Rifamycines de thérapie d'association sont plus toxiques;

thérapie anti-mycobactérienne

Dans les zones où la mycobactérie est sensible:

  • Au cours des deux premiers mois: isoniazide, rifampine, pyrazinamide, éthambutol ou streptomycine
  • Au cours des 4 prochains mois: isoniazide et rifampine

Dans les zones d'endurance ou chez les personnes qui ne peuvent pas être traités avec des médicaments de première ligne:

  • Les médicaments de deuxième choix: ofloxacine, ciprofloxacine, Para-acide, l'éthionamide, amikacine, kanamycine, cyclosérine.

notes

  1. ^ Sigma-Aldrich; rev. de 07.09.2012
  2. ^ Hans Meyer, Josef Mally, Sur les dérivés d'hydrazine de l'acide carbonique pyridine, en Monatshefte Chemie Verwandte Teile Anderer Wissenschaften, vol. 33, nº 4, 1912, pp. 393-414, DOI:10.1007 / BF01517946. [1]
  3. ^ L Hans Rieder, fluoroquinolones de quatrième génération dans la tuberculose, en The Lancet, vol. 373, nº 9670, 2009, pp. 1148-1149, DOI:10.1016 / S0140-6736 (09) 60559-6.
  4. ^ Shinkichi Shimizu, Nanao Watanabe, Toshiaki Kataoka, Takayuki Shoji, Nobuyuki Abe, Sinji Morishita, Hisao Ichimura, PYRIDINE et Pyridine, en Encyclopédie de chimie industrielle de Ullmann, New York, John Wiley Sons, 2007.
  5. ^ T. P. Sycheva, T. N. Pavlova, M. N. Shchukina, Synthèse de l'isoniazide à partir de 4-cyanopyridine, en Pharmaceutical Journal Chemistry, vol. 6, n ° 11, 1972, pp. 696-698, DOI:10.1007 / BF00771896.
  6. ^ J. Suarez, K. Ranguelova, A. A. Jarzecki, J. Manzerova, V. Krymov, X. Zhao, Un Oxyferrous hème / à base de protéine intermédiaire est radical catalytique dans la réaction compétente catalase de la tuberculose Mycobacterium catalase-peroxydase (katG), en Journal of Biological Chemistry, vol. 284, nº 11, 2008, pp. 7017-7029, DOI:10,1074 / jbc.M808106200.
  7. ^ G. S. Timmins, S. Maître, F. Rusnak, V. Deretic, Activation de l'oxyde nitrique généré à partir isoniazide katG par: Source d'oxyde nitrique et de l'activité contre Mycobacterium tuberculosis, en Agents and Chemotherapy antimicrobiens, vol. 48, n ° 8, 2004, pp. 3006-3009, DOI:10.1128 / AAC.48.8.3006-3009.2004.
  8. ^ R. Singh, U. Manjunatha, H. I. M. Boshoff, Y. H. Ha, P. Niyomrattanakit, R. Ledwidge, PA-824 Kills tuberculose par Mycobacterium non répliquant Intracellulaire libération de NO, en science, vol. 322, nº 5906, 2008, pp. 1392-1395, DOI:10.1126 / science.1164571.
  9. ^ Pharmacologie, 4e édition Harvey, Novembre 2009.
  10. ^ Helen McIlleron, Marianne Willemse, Cedric J. Werely, Gregory D. Hussey, H. Simon Schaaf, Peter J. Smith, Isoniazide concentrations plasmatiques dans une cohorte d'enfants sud-africaine avec la tuberculose: implications pour International posologiques chez l'enfant Directives, en Clinical Infectious Diseases, vol. 48, nº 11, 2009, pp. 1547-1553, DOI:10,1086 / 598192.

bibliographie

  • Goodman The Pharmacological Basis of Therapeutics Gilman, 12ed. Mc Graw Hill. version en ligne

Articles connexes

  • Verazide
  • tuberculose
  • Mycobacterium tuberculosis

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