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la pirfenidone[1] Il est un médicament développé par InterMune Inc. pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique.[2] En 2011, il a été approuvé en Europe pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (IPF) sous le nom commercial Esbriet.

Le médicament inhibe la production de collagène et la prolifération des fibroblastes. Il a démontré antifibrosant et des propriétés anti-inflammatoires dans une variété de modèles animaux de la fibrose pulmonaire, et dans divers essais cliniques.[3]

Mécanisme d'action

Pirfénidone a montré antifibrotique claire et des propriétés anti-inflammatoires in vitro et in vivo.[4] De nombreuses études montrent que pirfenidone réduit la prolifération des fibroblastes,[5][6][7][8] Il inhibe la production de collagène stimulé par facteur de croissance transformant bêta (TGF-β)[5][6][9][10][11] et il réduit la production de médiateurs fibrogènes tels que le TGF-β.[7][10] La pirfénidone a également des propriétés pour réduire la production de médiateurs de l'inflammation tels que le TNF-α et l'interleukine IL-1β dans des cellules mononucléaires isolées à partir de cultures de sang périphérique.[12][13]

Les études précliniques

Dans les études expérimentales sur des animaux pirfenidone a été démontré avoir une activité anti-fibrotique systémique et de réduire les indices biochimiques et histopathologiques de la fibrose pulmonaire dépendante, le foie, le cœur et les reins.[4]
Pirfenidone a montré un effet significatif antifibrosants dans plusieurs modèles animaux de fibrose pulmonaire.[14][15][16][17][18][19] Parmi ceux-ci le modèle de bléomycine est le modèle le plus populaire de la fibrose pulmonaire. L'administration de la bléomycine détermine un stress oxydatif et une inflammation aiguë qui évolue vers la survenue de la fibrose pulmonaire dans un certain nombre d'espèces animales, et parmi ceux-ci en particulier, la souris et le hamster.[16]
De nombreuses études ont montré que pirfenidone réduit la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine.[14][15][19][20][21][22]
Une étude a examiné l'effet de pirfénidone pendant une période de 42 jours après la bléomycine d'administration répétée. L'administration de pirfénidone minimisé l'importance de l'œdème pulmonaire et une fibrose pulmonaire lorsque le traitement a été commencé en conjonction avec les dommages pulmonaires.[15] Dans cette étude, il a été démontré que le traitement par pirfénidone normalise l'expression des protéines pro-inflammatoires et fibrogénique. Des réductions similaires de la fibrose pulmonaire ont été observés lorsque le traitement par pirfénidone a été retardée jusqu'à l'apparition d'une fibrose pulmonaire progressive.[14]
L'effet anti-fibrotique de pirfénidone a également été montré dans des modèles animaux de fibrose cardiaque,[23][24][25] rein,[26][27] et hépatique[5][28][29]. Dans ces modèles, pirfenidone a démontré une capacité constante à réduire la fibrose et l'expression des médiateurs fibrogéniques.

pharmacocinétique

Après administration par voie orale de la pirfénidone est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal. La prise concomitante de nourriture réduit l'absorption.[30] Le médicament se lie à environ 60% aux protéines plasmatiques, en particulier l'albumine[31] Environ 50% de la substance doit être métabolisé par le 1A2 du cytochrome P450 (CYP1A2) en 5-carbossipirfenidone, le métabolite inactif. Environ 80% de la dose administrée est éliminée dans les urines dans les 24 heures suivant la prise.

Des études cliniques dans la fibrose pulmonaire idiopathique

L'efficacité clinique de pirfénidone a été évalué dans trois études cliniques chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique, en phase III, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo.[32][33] La première phase d'essai III d'essai clinique a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité des pirfenidone dans le traitement des patients avec IPF, et a été menée au Japon. Dans cette étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, 275 patients avec IPF ont été randomisés pour recevoir pirfénidone 1800 mg / jour (110 patients), pirfénidone 1200 mg / jour (56 patients) ou un placebo (109 patients), pour 52 semaines. Pirfenidone, à une dose de 1200 ou 1800 mg / jour, par rapport à un placebo réduit la diminution moyenne de la capacité vitale des patients, par rapport à leurs valeurs de référence, à la 52e semaine. La survie, libre de toute progression de la maladie, a prouvé être améliorée chez ceux prenant pirfénidone par rapport au placebo.[32]
Les études de capacité (004 et 006) ont été randomisés, en double aveugle, contrôlée par placebo, de phase III, et impliquaient onze pays en Europe, Amérique du Nord et en Australie.[33] Les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (IPF) ont été randomisés pour le traitement par voie orale de la pirfénidone ou un placebo pendant un minimum de 72 semaines.[33] Dans l'étude 004, pirfenidone réduit la baisse de la capacité vitale forcée (CVF) d'une manière statistiquement significative (p = 0,001). La diminution moyenne de CVF à la semaine 72e était -8,0% (écart-type (SD) 16,5) dans le groupe prenant pirfénidone 2403 mg / jour contre -12,4% (SD 18,5) dans le groupe placebo, avec une différence de 4,4% (95% intervalle de confiance (IC) 0,7 à 9,1). Trente-cinq patients (20%) des 174 patients contre 60 (35%) sur 174, respectivement, ont présenté une diminution de la CVF d'au moins 10%. 006 Dans l'étude, la différence entre les deux groupes, toujours en termes de variation de la FVC, la semaine 72e ne semble pas significative (p = 0,501). Le changement moyen CVF à la semaine 72e était -9,0% (SD 19,6) dans le groupe pirfenidone et -9,6% (SD 19,1) dans le groupe placebo. La différence entre les deux groupes de la baisse attendue de la CVF, la semaine 72e, ne semble pas significative (0,6%, IC 95% -3,5 à 4,7).[33]
Une étude récente de la Cochrane Collaboration a conclu que pirfenidone semble améliorer la survie sans progression de la maladie, alors que son efficacité dans l'amélioration de la fonction pulmonaire chez les patients avec IPF semble être beaucoup plus faible.[34]
Des études randomisées comparant aussi intéressant des médicaments ou des stéroïdes non stéroïdiens versus placebo chez des patients adultes avec IPF. En particulier, il y a eu un examen de quatre essais cliniques avec le traitement par pirfénidone et contrôlée par placebo (pour un total de 1155 patients inscrits).
Les résultats de la méta-analyse a montré que pirfenidone réduit significativement le risque de progression de la maladie d'environ 30%. En outre, l'une des deux études japonaises méta-analyse a confirmé l'effet bénéfique de pirfénidone sur la variation de capacité vitale (VC) par rapport au départ par rapport au placebo.[34]

En Italie pirfénidone est acceptée par le Service national de santé dans un modèle de Remboursement conditionnel de médicaments; en particulier le centre de prescription ne paiera que pour les patients qui ont répondu à la thérapie des « frais de succès ».[35][36]

notes

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