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méthotrexate
méthotrexate skeletal.svg
Méthotrexate-3D-boules-1U72.png
nom UICPA
L'acide (2S) -2 - [(4 - {[(2,4-diamino-7,8-diidropteridin-6-yl) méthyl] (méthyl) amino} phényl) formamido] pentanedioico
Caractéristiques principales
Formule moléculaire ou moléculaire C20H22N8OU5
masse moléculaire (u) 454,44 g / mol
CAS 02.05.59
Einecs 200-413-8
code ATC L01BA01
PubChem 126941
DrugBank DB00563
SOURIRES CN (CC1 = CN = C2C (= N1) C (= NC (= N2) N) N) C3 = CC = C (C = C3) C (= O) NC (CCC (= O) O) C (= O) O
propriétés thermochimiques
tératogénicité très tératogène
données pharmacocinétiques
biodisponibilité 17-90%
métabolisme hépatique
La demi-vie 3-15 heures (en fonction de la dose)
excrétion rénal 48-100%
Consignes de sécurité
symboles de danger chimique
À long terme toxiques toxicité aiguë
danger
phrases H 301 - 315 - 319 - 360
Conseils P 201 - 301 + 310 - 305 + 351 + 338 - 308 + 313 [1]

la méthotrexate ou le méthotrexate (également connu sous le nom de amethopterin) Est un antagoniste de la synthèse de la molécule d'acide folique qui influencent la réponse immunitaire de l'individu. Comme le médicament est utilisé pour traiter certains cancers et maladies auto-immunes. De la molécule sont dérivées d'autres substances inhibant la dihydrofolate reductase, y compris trimétrexate.

pharmacothérapeutique

la chimiothérapie antimétabolite, agents immunosuppresseurs, des agents antinéoplasiques à usage systémique.

pharmacodynamique

Methotrexate est un antagoniste compétitif de l'acide folique, ce qui est nécessaire à la synthèse du nucléoside thymidine, nécessaire à la synthèse de l'ADN. En outre, l'acide folique est nécessaire pour la synthèse des bases puriques, de sorte que toute la synthèse des bases puriques sera inhibée. Methotrexate, par conséquent, inhibe la synthèse de l'ADN, de l'ARN et de la protéine de timidilati. Plus précisément, le médicament inhibe de manière compétitive et dans le réversiblement réductase dihydrofolate (DHFR), enzyme qui participe à la synthèse de tétrahydrofolate,[2] dont les résultats à l'inhibition d'une diminution de l'acide folique intracellulaire. L'affinité du méthotrexate pour DHFR est environ mille fois celle de l'acide folique à DHFR. La dihydrofolate réductase catalyse la conversion de dihydrofolate au tétrahydrofolate actif. Methotrexate inhibe également la thymidylate synthase enzyme directement sur interférer avec les enzymes folate-dépendantes impliquées dans la voie métabolique du néo-synthèse des purines. Le médicament est donc interfère avec la synthèse et la réparation de la réplication de l'ADN cellulaire et la cellule elle-même. L'action cytotoxique de la molécule est étroitement liée au cycle cellulaire et est exprimé spécifiquement au cours de la synthèse de l'ADN et de l'ARN, qui est, au cours de la phase S du cycle cellulaire. Logiquement, ensuite, le médicament a un plus grand effet toxique sur les tissus de multiplication rapide et les cellules avec un taux de division élevé et une fraction de croissance. Les tissus qui prolifèrent activement (telles que des cellules malignes, les cellules de la muqueuse buccale et intestinale, des cellules de la vessie, des cellules embryonnaires et des précurseurs de la moelle osseuse), caractérisé par une replication plus fréquente de leur ADN sont généralement plus sensibles aux effets de la molécule.

Si la prolifération des cellules malignes dans les tissus tumoraux est supérieure à celle de la réplication des tissus normaux, Methotrexate altère la croissance tumorale sans causer des dommages irréversibles aux tissus normaux. Cependant, l'inhibition de la aussi du développement et la prolifération des cellules non cancéreuses, implique une série d'effets indésirables énumérés ci-dessous.

Des doses plus faibles de méthotrexate se sont révélés très efficaces contre 'la polyarthrite rhumatoïde, la la maladie de Crohn et psoriasis.[2] Dans ces cas, l'inhibition de la dihydrofolate réductase (DHFR) est probablement pas le principal mécanisme d'action. Il est probable que l'inhibition des enzymes du métabolisme des bases puriques, provoque l'accumulation de adénosine, ou l'inhibition de l'activation de T cellulaire et la suppression de l'expression de molécule d'adhésion intercellulaire par les lymphocytes T

pharmacocinétique

après administration par voie orale méthotrexate est rapidement absorbé par tractus gastro-intestinal et après seulement une demi-heure de l'hypothèse se trouve dans le sang, pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Cmax) Dans les 1-2 heures. La clairance plasmatique de la molécule après le pic initial diminue selon une courbe de tendance triphasique avec une demi-vie de la phase finale de 8-12 heures. Si elle est administrée par le intrathécale, intramusculaire ou intrapéritonéale, les concentrations sanguines maximales sont atteintes en 15-30 minutes. L'administration par voie intrathécale implique une libération lente de ce compartiment, avec des niveaux de plasma qui sont maintenues plus longtemps comparé à l'administration intraveineuse, et aboutissant à une toxicité accrue par rapport à l'administration parentérale. Pour des doses de 30 mg / inférieure m²o, l'absorption du méthotrexate est bonne et la biodisponibilité moyenne d'environ 60%. Pour des doses d'absorption supérieure à 80 mg / m² est beaucoup plus faible. Environ 50 à 70% du médicament administré est lie réversiblement à protéines plasmatiques, et d'une certaine manière tout 'albumine. Dans les liquides interstitiels la protéine de liaison apparaît plutôt faible, comprise entre 0 et 17%. De nombreux médicaments (salicylates, phénylbutazone, sulfamides, acide para-aminobenzoïque) en compétition pour cette liaison. Le méthotrexate est éliminé par le corps pour rénalement (Environ 90%), et par la bile et matières fécales. Après administration intraveineuse d'environ 80 à 90% de la dose administrée est excrétée inchangée dans l'urine dans les 24 heures. L'excrétion biliaire est limitée (environ 10% ou moins de la dose administrée).

utilisations cliniques

Le médicament est indiqué chez les patients atteints psoriasis, de la maladie de Crohn, de la polyarthrite rhumatoïde (En particulier dans le cas de l'arthrite psorisiaca) et polyarticulaire l'arthrite rhumatoïde juvénile. Il trouve également utiliser aussi en oncologie, contre certains cancers, en particulier dans la leucémie infantile aiguë.[3].

Contre-indications

Le méthotrexate est contre-indiqué chez les patients atteints de hypersensibilité à noter ingrédient actif ou l'un des autres excipients utilisés dans la formulation pharmaceutique. Le médicament est également contre-indiqué en cas de insuffisance rénale, une maladie du foie chronique, des syndromes de déficience immunitaire, dyscrasie sanguine préexistante sévère (anémie, la moelle osseuse hypoplasie, leucopénie, thrombocytopénie), la colite ulcéreuse, ulcère gastro-duodénal, stomatite ulcérative.

toxicité

La DL50 chez la souris était égale à 94 mg / kg d'administration i.p.. il était plutôt égal à 180 mg / kg lorsqu'ils sont administrés par voie orale. Chez le rat, la DL50 était variable entre 6 et 25 mg / kg i.p. Lorsque le méthotrexate est administré à des rats du 14 au 18e jour de la grossesse, il peut induire une perte de poids de sa mère, la résorption, l'avortement et l'hypotrophie foetale. Le médicament peut induire l'interruption de la grossesse indiverse espèces animales telles que les souris, les rats, les lapins. Anorexie, diarrhée aqueuse, et des saignements vaginaux ont été rarement observées chez les animaux recevant le médicament à des doses répétées supérieures à 0,5 mg / kg, alors que des doses uniques de 1,6 mg / kg il n'y avait pas de tels effets. Méthotrexate comme d'ailleurs la plupart des médicaments anticancéreux et immunosuppresseur, a montré des propriétés cancérigènes chez les animaux dans certaines conditions expérimentales.[4]

Méthotrexate en raison de sa toxicité élevée, est pris en une seule dose une fois par semaine. En raison de la restriction index thérapeutique le patient doit subir des tests sanguins fréquents agit pour prévenir l'apparition des phénomènes toxiques.

des effets secondaires indésirables et

Au cours du traitement peuvent développer divers effets indésirables et parmi ceux-ci sont les suivants: anorexie, diarrhée, mégacôlon toxique, urticaire, somnolence, éruption cutanée, Stevens-Johnson, ecchymose, la fibrose pulmonaire[2] et mal de tête[5], dysfonction érectile, perte de libido.
Chez certains patients, le médicament peut causer hépatotoxicité, habituellement caractérisée par une augmentation, généralement asymptomatiques et transitoires, les niveaux d'enzymes hépatiques (AST et ALT en particulier).[6][7][8]
Chez les patients traités par le méthotrexate pendant de longues périodes psoriasis ou la polyarthrite rhumatoïde il est recommandé de surveiller la fonction hépatique et de faire des biopsies périodiques, étant donné que l'utilisation prolongée du médicament, ainsi que hépatotoxicité, peut entraîner l'apparition de fibrose et cirrhose foie.[9][10] Dans l'arthrite psoriasique devrait être maintenue fonction hépatique constamment surveillée, car les effets hépatotoxiques peuvent également se produire en l'absence d'autres manifestations toxiques. Pour ces raisons méthotrexate est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie du foie.
Le médicament peut causer des changements sérieux dans le système hématologique, modifier le processus de hématopoïèse et la détermination myélosuppression. Il est donc chez les patients avec des modifications nécessaires pour l'administrer avec prudence dans le processus de hématopoïèse ou grave tumeurs malin. S'il y a une dépression sévère moelle osseuse clinique, soigneusement évalué la relation entre les bénéfices attendus et les risques potentiels, peuvent choisir de tenir une transfusion sanguine et poursuivre le traitement méthotrexate. L'apparition de graves leucopénie après le traitement par le méthotrexate peut être le seul symptôme d'un grave infection bactérienneDans ce cas, vous devrez mettre en place un traitement antibiotique approprié et arrêter le méthotrexate. Si chez les patients atteints de psoriasis et la polyarthrite rhumatoïde traités par le méthotrexate est une réduction soudaine de la numération des cellules sanguines devraient cesser de prendre le médicament.
La thérapie par le méthotrexate peut favoriser l'apparition d'infections bactériennes opportunistes potentiellement mortelles, en particulier la pneumonie manière soutenue par Pneumocystis carinii. Si un patient présente des symptômes pulmonaires, la possibilité de ce type de complication doit toujours être pris en considération. Methotrexate peut provoquer une toxicité pulmonaire. La toxicité du médicament est augmenté chez les sujets souffrant d'une maladie pulmonaire préexistante (par exemple épanchement pleural). Ceci est un autre bien connu que l'élimination du médicament à partir du « tiers » (espace tel que l'épanchement pleural ou ascite) Se fait lentement, provoquant un allongement et une toxicité inattendue. Méthotrexate, même à faibles doses, il peut également entraîner l'apparition d'effets secondaires dans les poumons, y compris la pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, pas toujours réversible à l'arrêt du traitement. Au début de la toux non productive sèche ou d'autres symptômes des voies respiratoires, il est donc recommandé d'arrêter le traitement et de faire l'analyse et des examens diagnostiques.

doses thérapeutiques

  • La polyarthrite rhumatoïde 7,5 mg une fois par semaine (dose maximale de 20 mg)[11]
  • la maladie de Crohn, 25 mg une fois par semaine[3]
  • leucémie, 15 mg / m2 une fois par semaine
  • Le psoriasis, 10-25 mg une fois par semaine

Grossesse et allaitement

Méthotrexate lorsqu'ils sont pris au cours grossesse embryon et peut causer des malformations à la naissance, la mort du fœtus et une fausse couche.[12][13][14] Il a été décrit qui comprend un déficit de croissance de méthotrexate embryopathy, microcéphalie, hypoplasie des os du crâne, un grand fontanelles, craniosténose coronale ou lambdoïde, les cheveux de la région frontale « tirée » vers le haut, large pont nasal, des crêtes sourcilières peu profondes, yeux proéminents, oreilles basses, hypoplasie maxillaire, épicanthus, membres courts, pied bot, et hypodactylie syndactyly.[15] L'administration de méthotrexate chez les femmes en âge de procréer peut être effectuée qu'après un état de grossesse a été exclue. Si l'un des partenaires assume le méthotrexate, la grossesse doit être évitée, pendant le traitement ou dans la période après l'arrêt du traitement, pendant une période de temps, selon les données publiées dans la littérature, allant de trois mois à un an. Methotrexate peut provoquer des altérations de la capacité de reproduction des patients traités, à la fois féminin et masculin. la Food and Drug Administration (FDA) a inclus le méthotrexate en classe X pour une utilisation pendant la grossesse. Cette classe comprend les médicaments dont les études ont montré l'apparition d'anomalies du fœtus chez les animaux et chez les humains et les médicaments qui, selon l'expérience chez l'homme, augmentent le risque d'anomalies fœtales.[16][17] Les médicaments appartenant à la classe X sont contre-indiqués chez les femmes qui sont ou pourraient être enceintes, car les risques de l'utilisation du médicament l'emportent sur les avantages possibles. Il en résulte que l'administration de méthotrexate pendant la grossesse est contre-indiqué chez les femmes souffrant de polyarthrite rhumatoïde ou le psoriasis. Même chez les femmes souffrant de maladies malignes du médicament ne peut être utilisé que si le médecin estime que les avantages potentiels l'emportent sur le risque pour le fœtus.

Methotrexate est excrété dans le lait maternel et peut entraîner des effets toxiques et des réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités. La prise du médicament par les femmes l'allaitement Il est donc contre-indiquée.[18][19][20]

interactions

  • acide folique: Prendre l'acide folique ou ses métabolite l'acide folinique ou d'autres dérivés semble réduire la réponse au méthotrexate administré par voie systémique. Les mêmes substances d'autre part peuvent réduire la gravité des effets toxiques sur le système gastro-intestinal causé par un traitement médicamenteux. L'apport des symptômes de l'acide folique peut aussi le rendre moins évident pour une éventuelle pénurie de vitamine B12. Il est donc conseillé de procéder à une analyse appropriée avant d'administrer l'acide folique ou de l'acide folinique.
  • Non stéroïdiens anti-inflammatoires (AINS): L'administration concomitante d'AINS et le méthotrexate à des doses élevées peut conduire à une augmentation et une extension dans le temps des taux sériques de celui-ci, ce qui entraîne dans certains cas une suppression de grave de moelle osseuse et l'anémie aplasique, ainsi que la toxicité au niveau du système gastro-intestinal. Vous devez accorder une attention particulière et de prudence en cas d'association entre le méthotrexate et médicaments anti-inflammatoires non stéroïdien.
  • néomycine et d'autres aminoglycosides: La co-administration avec du méthotrexate peut entraîner une réduction de l'absorption intestinale de celui-ci après l'apparition des phénomènes de malabsorption.
  • salicylates, quelques-uns sulfamides, phénytoïne, l 'l'acide para-amino-benzoïque (PABA) phénylbutazone, tétracyclines et chloramphénicol: Toutes ces molécules ont la particularité de pouvoir se déplacer le méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques, ce qui augmente sa toxicité.

notes

  1. ^ Sigma-Aldrich; rev. de 08.08.2012
  2. ^ à b c Bertram G. Katzung, et pharmacologie clinique, Padova, Piccin, 2006 ISBN 88-299-1804-0.
  3. ^ à b Harrison, Principes de médecine interne (Manuel - 16e édition), New York - Milan, McGraw-Hill, 2006 ISBN 88-386-2459-3.
  4. ^ RÉSUMÉ DES MÉTHOTREXATE TEVA CARACTERISTIQUES DU PRODUIT (PDF) cifav.it.
  5. ^ Méthotrexate Side Effects | Drugs.com
  6. ^ S. kevät, M. Ahern; P. Hall, Hépatotoxicité de methotrexate dans les maladies rhumatismales., en Med Toxicol indésirables des médicaments Exp, vol. 3, n ° 3, pp. 197-208, PMID 3041245.
  7. ^ SG. Ouest, hépatotoxicité methotrexate., en Rheum Dis Clin North Am, vol. 23, nº 4, novembre 1997 pp. 883-915, PMID 9361160.
  8. ^ MG. Anelli, C. Scioscia; I. Grattagliano; G. Lapadula, Anciens et nouveaux médicaments antirhumatismaux et le risque d'hépatotoxicité., en Ther Drug Monit, vol. 34, nº 6, décembre 2012, pp. 622-8, DOI:10,1097 / FTD.0b013e31826a6306, PMID 23128910.
  9. ^ H. Zachariae, Les biopsies du foie et méthotrexate: un temps pour un nouvel examen?, en J Am Acad Dermatol, vol. 42, nº 3, mars 2000, pp. 531-4, PMID 10688735.
  10. ^ JA. Thomas, GP. Aithal, Surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement par le méthotrexate pour le psoriasis: sont des biopsies de routine vraiment nécessaire?, en Am J Clin Dermatol, vol. 6, nº 6, 2005, p. 357-63, PMID 16343024.
  11. ^ Brunton, Lazo, Parker, Goodman Gilman - La base pharmacologique de la thérapie 11 / et, McGraw Hill, 2006 ISBN 978-88-386-3911-1.
  12. ^ LM. Buckley, CA. Bullaboy; L. Leichtman; M. Marquez, anomalies congénitales multiples associés au traitement par le méthotrexate à faible dose hebdomadaire de la mère., en Arthritis Rheum, vol. 40, nº 5, mai 1997, pp. 971-3, DOI:10.1002 / 1529-0131 (199705) 40: 5 lt; 971 :: AID-ART26gt; 3.0.CO; 07/02, PMID 9153561.
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  15. ^ SC. Hyoun, SG. Simple utilisateur; AR. Châles, mise à jour tératogène: méthotrexate., en Les défauts de naissance Res A Mol Teratol Clin, vol. 94, nº 4, mai 2012, pp. 187-207, DOI:10.1002 / bdra.23003, PMID 22434686.
  16. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Cohérence de l'étiquetage de la grossesse dans différentes classes thérapeutiques (PDF), Food and Drug Administration - Bureau de la santé des femmes, 1979. Récupéré le 27 Juin, 2013.
  17. ^ Sannerstedt R., P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Les médicaments pendant la grossesse: un problème de classification des risques et de l'information aux prescripteurs., en Drug Saf, vol. 14, n ° 2, mai 1996, p. 69-77, PMID 8852521.
  18. ^ DG. Johns, LD. Rutherford; PC. Leighton; CL. Vogel, Sécrétion de méthotrexate dans le lait maternel., en Am J Obstet Gynecol, vol. 112, nº 7, mai 1972 pp. 978-80, PMID 5042796.
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bibliographie

  • liste nationale britannique, édition MedicinesComplete 4, Lavis, agence italienne du médicament, 2007.

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