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paracétamol
N-acétyl-p-aminophenol.svg
Paracétamol-de-xtal-3D-balls.png
nom UICPA
N-(4-hydroxyphényl) etanammide
noms alternatifs
voir la base de données AIFA[1]
Caractéristiques principales
Formule moléculaire ou moléculaire C8H9NO2
masse moléculaire (u) 151,17 g / mol
CAS 103-90-2
Einecs 203-157-5
code ATC N02BE01
PubChem 1983
DrugBank DB00316
SOURIRES CC (= O) NC1 = CC = C (C = C1) O
propriétés physico-chimiques
densité (G / cm3, en C.S.) 1263
solubilité en eau 1,28gr / 100 ml
Point de fusion 169 ° C
données pharmacocinétiques
métabolisme hépatique
La demi-vie 1-4 heures
excrétion rénal
Consignes de sécurité
symboles de danger chimique
irritant
attention
phrases H 302 - 315 - 319 - 335
Conseils P 261 - 305 + 351 + 338 [2]

la paracetamol (ou acétaminophène) (N-acétyl-para-aminophénol)[3] est un drogue à l'action analgésique et antipyrétique largement utilisé seul ou en combinaison avec d'autres substances, par exemple dans les préparations communes banc pour les formulaires viral par refroidissement ou des médicaments destinés au traitement des douleur aiguë et chronique.

histoire

paracétamol
Julius Axelrod (Photo) et Bernard Brodie Ils ont démontré que le paracétamol est un métabolite de la phénacétine et dell'acetanilide

Paracétamol a été synthétisé pour la première fois en 1878 par Harmon Northrop Morse pour la réduction p-nitrophénol avec étang en l'acide acétique glacial, selon la réaction suivante

2 HO-C6H4-NO2 + 2 CH3COOH + 3 Sn → 2 HO-C6H4-NH-COCH3 + 3 SnO2 (Insoluble)

dans lequel l'action réductrice de métal et de l'acide convertit le p-nitrophénol p-aminophénol, qui est immédiatement acétylés. Il a commencé à l'utiliser à des fins médicales seulement depuis la la cinquantaine la XX siècle.

Dans un premier temps ils ont utilisé acétanilide et phénacétine, des dérivésaniline, comme antipyrétique de choix, mais ils ont eu fort effet toxique sur le patient. En fait, de nombreuses années après qu'il a été découvert que les effets bénéfiques de la prise acétanilide ou phénacétine ont été déterminées par le fait que l'organisme transforme ces deux molécules dans paracetamol. Il était alors substance Paracétamol réellement déterminé le 'analgésie et la chute de température. Quand une substance pharmacologiquement active est la source, comme dans le cas du paracétamol, après la prise d'un autre produit (ou acétanilide phénacétine), ce produit est dénommé précurseur, tandis que la substance qui est formée est appelée métabolite actif. Le paracétamol est donc le métabolite actif est dell'acetanilide, les deux phénacétine.

Par rapport à ses prédécesseurs, ne sont plus utilisés aujourd'hui pharmacologie, paracetamol avait deux avantages importants: 1) est non toxique; 2) il est plus facile de faire la synthèse.

Par rapport à AINS, De plus, il ne présente pas gastrolesivity et néphrotoxicité.

à partir de 1949 paracetamol a commencé à être utilisé comme médicament. Aujourd'hui est le seul analgésique dérivé dall'anilina que nous continuons à utiliser dans la clinique.

L'administration et la biodisponibilité

paracétamol
Les comprimés de paracétamol 500 mg
paracétamol
Paracétamol pur est une poudre cristalline blanche

Le paracetamol peut être administré par différentes voies et a une grande biodisponibilité, qui ne subit pas de changements majeurs, sauf en cas de maladie du foie chronique. Au niveau de la foie, en fait, la molécule Il se transforme en métabolite qui a prouvé toxique pour le tissu hépatique. À des doses couramment utilisées, cependant, les risques de hépatotoxicité Ils sont égaux à zéro, de sorte que l'utilisation de paracétamol est contre-indiqué chez les enfants, ni grossesse.

L'effet analgésique apparaît facilement (environ 11 minutes) après administration orale et la 'demi-vie le médicament est de 1-4 heures.

La dose maximale recommandée (US Pharmacopeia) est de 4 grammes par jour et la dose unique ne doit pas dépasser gramme, alors que la Pharmacopée italienne recommande de consommer plus de 3 grammes par jour. Même avec la prudence de la réduction de la dose nécessaire chez les patients qui ont une fonction hépatique, le paracétamol est considéré comme un traitement de première ligne traitement médicamenteux de la douleur et est positionné sur le premier échelon sur l'échelle OMS le traitement de la douleur chronique.

Mécanisme d'action

Paracétamol ne doit pas être considéré comme un médicament anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS). Il n'a pas une activité antiplaquettaire et son activité anti-inflammatoire est très faible. On pense (GG Graham, Scott KF 2005) que l'action anti-inflammatoire est attribuable à une faible inhibition de la voie de synthèse prostaglandines. in vivo - qui est, lorsque la concentration de l'acide arachidonique Il est faible (<5 µmol/L) – la produzione di prostaglandine è determinata in maggior parte dalla COX-1 et dans une moindre mesure par la COX-2. Dans des conditions physiologiques et à des doses thérapeutiques de paracétamol, son faible action inhibitrice sur la COX-1 - qui catalyse la biosynthèse prédominante à faible vitesse - devient alors importante et produit la légère réduction des effets de l'inflammation observée in vivo.

En dehors de l'inhibition de la COX-1, il semble qu'il y ait un troisième isoforme cyclo-oxygénase exprimé dans le cerveau (COX-3) qui pourrait être la cible préférentielle du paracétamol et d'autres antipyrétiques. L'inhibition de cette enzyme, dont il a été montré comme une variante moléculaire de la COX-1, pourrait rendre compte d'une partie des centrales antipyrétiques et analgésique par l'intermédiaire du paracétamol chez l'homme, étant donné qui ne semblent pas chez le rat à être important.

les effets toxicologiques

icône Loupe mgx2.svg Le même sujet en détail: Intoxication par paracetamol.

Un risque lié à son utilisation est représentée par sa présence dans différents médicaments, à la fois comme une substance unique ou en combinaison, et cela conduit souvent à l'overdose. Des doses supérieures à quatre grammes de la substance par jour (sur la base d'un adulte de 80 kg ou plus) sont considérés comme dangereux pour la santé, avec une toxicité qui fera appel à la foie avec des effets potentiellement mortels. Une dose de 10 - 15 grammes est mortelle, car elle conduit à une hépatite fulminante (par rapport à la sensibilité du sujet individuel aussi des quantités inférieures à 50% peuvent être mortelles). Pour cette raison, la dose quotidienne maximale recommandée chez les alcooliques ne doit pas dépasser 2,5 grammes par jour.[4]

toxicité hépatique

Le paracétamol est métabolisé par la surface des cellules 3 'foie de baies. Dans ces cellules il y a une forte concentration de cytochrome P450, qui transforme le paracétamol en N-acetilbenzochinoneimmina, un composé très réactif et toxique, ce qui affecte principalement les protéines du foie. La toxicité du N-acetilbenzochinoneimmina est étroitement liée à la présence de deux doubles liaisons sur l'anneau: une avec l 'azote et l'autre avec 'oxygène.

Même les cellules dans la zone de 1 'foie de baies pourrait combiner avec l'acétaminophène glutathion (GSH) et de former un glutathione-conjugué, facilement éliminé, mais étant donné que la concentration du glutathion dans les cellules de la zone 1 est faible, il agit principalement le cytochrome P450 de la zone 3. En général, la toxicité de cette substance est liée à la puissance limitée de détoxification de GSH; en cas d'ingestion excessive, paracetamol entraîne une nécrose des cellules hépatiques dans 3-5 jours.

toxicité rénale

En cas d'intoxication de surdosage, le paracétamol est potentiellement toxique pour la rein. À l'heure actuelle, cependant, le médicament est moins néphrotoxique chez ceux qui sont utilisés pour la douleur et le traumatisme et pour cette raison est largement considéré comme le premier choix chez les personnes insuffisance rénale qui ne peuvent pas utiliser les classiques AINS.

antidotes

En cas de empoisonnement Il est utilisé comme un antidote à la 'acétylcystéine à fortes doses (140 mg / kg comme dose de charge suivie par 70 mg / kg toutes les 4 heures).[5] ou glutathion (GSH) réduit injection intraveineuse.

Grossesse et allaitement

Des études cliniques chez l'homme n'ont pas montré effets tératogènes ou foetotoxique. Selon un petit nombre d'études l'utilisation de paracétamol pendant la grossesse peut être associée à un risque réduit de l'avortement et l'accouchement avant terme. la Food and Drug Administration (FDA) a ajouté du paracétamol dans la classe B pour l'utilisation de médicaments pendant la grossesse. La classe B comprend les médicaments dont les études animales de reproduction n'ont pas montré un risque pour le fœtus et pour lesquels il n'y a pas d'études contrôlées chez l'homme ou des médicaments dont les études animales ont montré un effet négatif (en plus d'une diminution de la fertilité ) qui n'a pas été confirmé dans des études contrôlées chez les femmes au cours du premier trimestre et pour lesquels il n'y a aucune preuve de dommages dans les stades avancés de la grossesse.[6][7]

Paracétamol est excrété dans le lait maternel en quantités cliniquement pertinentes. D'après les données de la littérature disponible, l'utilisation du paracétamol chez les femmes l'allaitement Il n'est pas contre-indiquée.

avertissements

toxicité hépatique
La seule dose minimale toxique chez les adultes en bonne santé est comprise entre 7,5 et 10 grammes, et est égale ou supérieure à 150 mg / kg chez les enfants. L'acétaminophène peut provoquer une toxicité hépatique en particulier lorsqu'ils sont administrés à des doses élevées ou lorsque l'intervalle de temps entre une dose et la suivante est inférieur à la dose recommandée (4-6 heures). Les symptômes de toxicité du foie comprennent des nausées, des vomissements, sédation, transpiration, douleurs abdominales, augmentation transaminases et la concentration sérique de bilirubine, augmentation du temps de protrombinemia plus de 20 secondes. Suivi par une insuffisance hépatique, encéphalopathie, le coma et la mort. L'insuffisance hépatique peut être compliquée par acidose, œdème cérébral, hypotension, hémorragie, hypoglycémie, l'infection et l'insuffisance rénale.
Le risque de maladie du foie peut augmenter chez les patients prenant des médicaments qui induisent le métabolisme oxydatif de l'acétaminophène; dans le cas des régimes alimentaires à jeun ou à faible teneur en protéines[8]; en cas de pénurie vitamine E, dans les premiers jours de suspension de la consommation d'alcool chez les alcooliques chroniques.[9]
alcoolisme
L'interaction entre l'alcool et le paracétamol est complexe. Il peut avoir une plus grande vulnérabilité aux effets toxiques du paracétamol sur le foie en particulier lorsque le médicament est administré dans les premiers jours sans consommation d'alcool chez les alcooliques chroniques. Il pourrait donc être conseillé de ne pas cesser de prendre de l'alcool, chez les alcooliques chroniques, pendant le traitement par le paracétamol.[9] Bien que la consommation chronique d'alcool ne conduit pas nécessairement à une augmentation iatrogène hépatotoxicité lorsque le paracétamol est administré à des doses thérapeutiques recommandées,[10] Il pourrait augmenter le risque potentiel pour la présence de facteurs prédisposants supplémentaires tels que la dysfonction hépatique préexistante et / ou un épuisement des stocks de glutathion (Par lequel il est éliminé métabolite hépatotoxique du paracétamol, de la N-acétyl-p-benzochinoneimina).
Les patients avec des reins / déshydratés
Chez les patients pédiatriques déshydration ou l'insuffisance rénale, l'acétaminophène est le médicament de choix en ce qui concerne 'ibuprofène.[11]
La maladie rénale chronique
Chez les patients atteints néphropathie chronique n'est pas nécessaire de réduire la dose d'acétaminophène (parce que les deux diagnostiqués avec une maladie rénale chronique au stade initial doit être présent à partir de 3 mois ou plus de dégâts rénaux confirmés par des anomalies pathologiques ou marqueur de lésions rénales. Dans les stades de la maladie ultérieures, il suffit pour l'un de diagnostic la réduction de la vitesse de filtration glomérulaire estimée, e-DFG, pendant 3 mois ou plus).[12]
déficit en G6PD
L'administration de l'acétaminophène à des doses thérapeutiques ne provoque pas hémolyse chez les patients atteints favismo (Absence de 'enzyme glucose 6-phosphate déshydrogénase, G6PD). Le G6PD est une enzyme nécessaire pour la stabilité du sang et toute carence peut exposer erythrocytes aux dommages oxydatifs et hémolyse (anémie hémolytique). La relation de cause à effet entre l'acétaminophène et l'anémie hémolytique n'a pas été confirmée et les épisodes d'anémie hémolytique rapporté en association avec le paracétamol sont très probablement attribué à dose excessive.[13][14][15][16]

notes

  1. ^ Index des noms commerciaux
  2. ^ Sigma-Aldrich; rev. de 14.09.2012
  3. ^ (FR) Base de données ChemIndustry.com
  4. ^ recommandation Food and Drug Administration
  5. ^ (FR) Michele Zell Kanter, Comparaison des orale et intraveineuse acétylcystéine dans le traitement de l'intoxication à l'acétaminophène, en Am J Santé Syst Pharm, vol. 63, nº 19, 2006, pp. 1821-1827, PMID 16990628. Récupéré le 31 Octobre, 2007.
  6. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Cohérence de l'étiquetage de la grossesse dans différentes classes thérapeutiques (PDF), Food and Drug Administration - Bureau de la santé des femmes, 1979. Récupéré le 27 Juin, 2013.
  7. ^ Sannerstedt R., P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Les médicaments pendant la grossesse: un problème de classification des risques et de l'information aux prescripteurs., en Drug Saf, vol. 14, n ° 2, Février 1996, p. 69-77, PMID 8852521.
  8. ^ Whitcomb, C.C. et al., JAMA, 1994, 272, 1845
  9. ^ à b Gomez-Moreno G. et al., Med. Orale. Patol. Oral. Cir. Bucal., 2008, 13 (4), E235
  10. ^ Prescott L.F. et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 1989, 36, 291
  11. ^ John C. M. et al., Arch. Dis. Child., 2007, 92, 524
  12. ^ DTB, Drug and Therapeutics Bulletin, 2006, vol 44 (12), 89
  13. ^ E. Beutler, NEJM, 1991, 24, 1743
  14. ^ Bartsocas C.S., Acta Haematol. 1982, 67, 228
  15. ^ Pootrakul P. et al., Acta Haematol., 1983, 69, 358
  16. ^ Cottava F. et al., Pédiatrie médicale et chirurgicale, 1990, 12, 631

bibliographie

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  • GG Graham, Scott KF. Mécanisme d'action de paracetamol. Am J Ther. 2005 Jan-Feb; 12 (1): 46-55. Review. PMID 15662292 [PubMed - indexé pour MEDLINE]
  • Chandrasekharan NV et al. COX-3, une variante de la cyclooxygénase-1 inhibée par l'acétaminophène et d'autres médicaments analgésiques / antipyrétiques: le clonage, la structure et l'expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 15 octobre 2002; 99 (21): 13926-31. Epub 2002 19 septembre.
  • JM schwab, Schluesener HJ, S. Laufer COX-3: juste un autre COX ou la cible insaisissable solitaire de paracetamol? Lancet. 22 Mars 2003; 361 (9362): 981-82.
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  • Mallet C et al. systèmes endocannabinoïdes et sérotoninergiques sont nécessaires pour une analgésie induite par l'acétaminophène. La douleur sep 2008 30; 139 (1): 190-200. PMID 18485596 [PubMed - indexé pour MEDLINE]

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