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cyclodextrine
formule structurelle
noms alternatifs
Schardinger de sucre
Caractéristiques principales
masse moléculaire (u) 972,86 g / mol
apparence solide blanc
CAS [1] Numéro invalide CAS (Dell'α)
propriétés physico-chimiques
solubilité en eau 145 g / l (25 ° C)
Point de fusion 278 ° C (551 K)
Consignes de sécurité
phrases H ---
Conseils P ---[1]

la cyclodextrines (CyD ou CD) sont oligosaccharides cyclique naturel formé par 6, 7 ou 8, monomères D - (+)glucopyranose reliés entre eux par une liaison α de 1-4 glucoside et fermé dans une boucle.

Cyclodextrines sont des agents chélateurs efficaces. Ils possèdent une structure supramoléculaire cage, formé à partir du même cryptands, calixarènes, cyclophanes et eteri couronne. Ces composés favorisent les réactions chimiques impliquant des interactions intermoléculaires sans la formation de liaisons covalentes entre les molécules qui interagissent. La plupart de ces réactions est "hôte-invité« (invité / hôte).

parmi tous hôte connus, cyclodextrines jouent un rôle particulièrement important, parce que, compte tenu de leur capacité à former des complexes stables, peuvent être modifiés de manière significative les propriétés des matériaux auxquels ils adhèrent. En conséquence, leur capacité de se complexer avec facilité, cyclodextrines sont fréquemment utilisés dans de nombreux produits industriels, technologiques et analytiques. Leur effet cytotoxique négligeable la porte à une large utilisation comme vecteurs, mais aussi en tant que cosmétique, dans l'emballage, nell'insaporimento des aliments, dans les processus de séparation, dans la protection de l'environnement, dans la fermentation et en catalyse.

histoire

Aussi connu sous le nom cicloamilosi, cliclomaltosi ou dextrine de Schardinger, due à une réaction intramoléculaire de trans-glycosylation, par dégradation de l'amidon par l'enzyme cyclodextrine-glucanotrasferasi (CGTase).

Ils ont été découverts en 1891, quand il a obtenu une petite quantité de matériau cristallin de la digestion de l'amidon par une bactérie, bacilus amylobacter. Au bout de quelques semaines, dans l'alcool, ils ont été obtenus de petites quantités (environ 3 g / kg d'amidon) d'un hydrate de carbone, sous forme de cristaux brillants qui ont la formule d'un multiple de (C6H10OU3) · 3H2O.

Selon d'autres, Villiers sans doute il avait la contamination dans ses cultures, et une contamination des Bacillus macerans Il a produit seulement cyclodextrines. Villiers Il a appelé son produit cristallin "cellulosina».

, En 1903, Schardinger a ensuite été en mesure d'isoler deux produits cristallins: dextrine A et B, caractérisées par l'absence de « réduction de la puissance. » Malheureusement, la souche bactérienne capable de former ces produits d'amidon non retenu.

En 1904, Franz Schardinger isole un nouvel organisme, capable de synthétiser l'acétone et l'alcool éthylique à partir d'extraits végétaux contenant de l'amidon et de sucre. En 1911, il catalogués cette souche (Bacillus macerans) Capable de produire une grande quantité d'amidon cristallin de dextrine (25-30%). Schardinger appelle les composés cristallins précisément "dextrine cristallisé. « Seulement en 1935, vingt-quatre ans plus tard, la dextrine ont été isolés. Ils ont également été mis au point plusieurs systèmes pour la dextrine de fractionnement et cyclisation, ce qui constitue précisément la cyclodextrines.

A cette époque, les structures de ces composés étaient encore inconnus, mais en 1942 les structures de cyclodextrines ont été déterminées avec Cristallographie aux rayons X.

En 1946, à la suite d'autres examens Rayons X, les molécules de cyclodextrines ont été reconnues comme étant capables de former des complexes. Leur capacité à former des complexes d'inclusion avec divers composés a été la base du général d'intérêt.

A partir des structures aux rayons X qui sont apparus dans des cyclodextrines groupes hydroxyle secondaires (en C2 et C3) sont situés sur le côté le plus long de l'anneau, tandis que les groupes hydroxyle primaires (C6) étaient de l'autre côté. Cependant, la apolaire C3, C5 et les atomes d'hydrogène sur l'oxygène éthéré, ont été placés à l'intérieur de la molécule.

De cette analyse, il a donné lieu à une molécule avec un externe hydrophile, qui pourrait alors se dissoudre dans l'eau, et une cavité interne apolaire, ce qui a donné lieu un caractère hydrophobe. Cyclodextrines ont été décrits comme "micro-environnement hétérogène».

Caractéristiques physiques et chimiques

Les cyclodextrines présentent une structure creuse tronc de cône. En fonction du nombre de monomères (6, 7, ou 8) sont appelés alpha, bêta ou gamma cyclodextrines.

Les trois classes de cyclodextrines diffèrent par leur taille de l'anneau et donc de la cavité, égale à 5,70, 7,80 et 9,50 Å, et la solubilité dans l'eau, égale à 18,5 g / l pour la β, 145 g / l pour α et 232 g / l de γ. A température ambiante sont présentés sous forme d'une poudre cristalline blanche inodore de goût légèrement sucré.

La structure tridimensionnelle force les groupes hydroxyle sur les bords extérieurs, tandis que dans la cavité sont présentes uniquement des atomes d'hydrogène et des ponts oxygène. Cela provoque la cavité centrale présente nature hydrophobe, tandis que la partie extérieure est hydrophile: cela se traduit par la capacité des cyclodextrines pour accueillir des molécules hydrophobes dans la cavité et d'être soluble dans l'eau. Il montre également la capacité d'induire une augmentation de la solubilité des substances hydrophobes logées dans la cavité dans l'eau. Quand une polarité des dimensions moléculaires et appropriés est logé dans la cavité de la cyclodextrine forme un soi-disant complexe d'inclusion type supramoléculaire.

Ainsi, vous avez une relation entre les deux molécules invité et hôte. Parmi les trois cyclodextrines les plus couramment utilisés est le β, comme l'α semble avoir une cavité trop petite, le γ tourne plutôt vers des coûts de production sont trop élevés. La β-cyclodextrine est moins soluble dans l'eau que les deux autres à cause de la tendance avec laquelle former des dimères insolubles, pour ce nombre de changements structurels afin de déterminer une diminution de la dimérisation et donc une augmentation de la solubilité dans l'eau ont été réalisées.

La formation d'un complexe d'inclusion invité / hôte avec la cyclodextrine provoque une modification des propriétés physico-chimiques de la substance incluse: souvent, en fait, comme déjà mentionné, détermine une augmentation considérable de la solubilité dans l'eau, mais aussi une augmentation de l'intensité de fluorescence, un déplacement ou une augmentation des bandes de fréquences absorption.

cyclodextrine
structure 3D d'une cyclodextrine en tronc de cône

propriété

En fonction du type de cyclodextrine et le type de molécule hôte, les cyclodextrines se cristallisent en deux types de structures: les structures de canal (Structures à canaux) Et les structures de la cage (structures en cage). A partir de ces structures, on observe que lorsque les cyclodextrines sont complexés adopter la structure cyclique typique, qui est celui dans lequel toutes les unités ont glucopiranosiche conformation dans le fauteuil. En outre, des études avec maltoesosi linéaire, qui forment une double hélice antiparallèle, indiquent que l'α-cyclodextrine est de la forme dans laquelle l'encombrement stérique dû à la cyclisation est inférieure, tandis que la γ-cyclodextrine est l'une avec plus de tension.

A partir de ces cyclodextrines naturelles, ils ont été synthétisés de nombreux dérivés. Celui-ci, généralement, sont obtenus à partir des réactions d'amination, estérification ou éthérification des groupes hydroxyle (primaires ou secondaires) de cyclodextrines. En fonction des substituants, la solubilité des dérivés est généralement différente de celle du départ des cyclodextrines. Pratiquement tous les dérivés ont une mutation, ou sensiblement moins de la cavité hydrophobe, et à travers ce changement peut être augmenté la solubilité et de la stabilité à la lumière ou à 'oxygène, et il peut être contrôlé par l'activité chimique des molécules invitées.

Une vingtaine de substituants différents ont été liés à la β-cyclodextrine de manière regioselettivo. La synthèse de nouveaux dérivés cyclodextrines nécessite l'utilisation de réactifs regioselettivi, ainsi qu'une optimisation des conditions de réaction et une bonne séparation des produits. La réaction la plus couramment utilisée est une attaque électrophile sur les groupes -OH, ce qui implique la formation de des éthers et étranger par des halogénures d'alkyle, époxydés, des dérivés d'acyle, isocyanates et leurs dérivés des acides carboxyliques. Les réactions ont également été promus qui se rapportent aux liaisons C-OH, impliquant une attaque nucléophile par des composés tels que des ions azoture, des halogénures, thiols, thiourée et les amines; ceci nécessite l'activation d'un atome d'oxygène par un groupe attracteur d'électrons.

Compte tenu de leur capacité à se lier, de façon covalente ou non, à d'autres cyclodextrines et compte tenu de la capacité à former des complexes d'inclusion avec des molécules organiques, les cyclodextrines peuvent être utilisés comme une unité pour la construction de complexes supramoléculaires. De cette façon, ils peuvent être réalisés sous la forme de composés catenanes, rotaxanes ou poly-rotaxanes. De tels composés, qui ne peuvent être préparés par tout autre procédé, on peut employer, par exemple, pour la séparation de mélanges complexes d'énantiomères.

Chaque année, les cyclodextrines font l'objet de près de 1 000 articles de recherche et documents scientifiques, un grand nombre qui traite des médicaments ou des produits liés à la drogue. En outre, de nombreuses inventions qui comprennent cyclodextrines (plus de 1 000 brevets au cours des 5 dernières années) ont été décrites.

En ce qui concerne les ß-cyclodextrines sont des publications disponibles, que ce soit dans la Pharmacopée US / National Formulary (USP 23 / NF18, 1995) et sur la pharmacopée européenne (3e éd., 1997). Après plus d'un siècle après leur découverte, les cyclodextrines ont été rapidement acceptés comme « nouvelle excipients produits pharmaceutiques ".

considérations toxicologiques

Les profils de sécurité des trois cyclodextrines naturels les plus communs et certains de leurs dérivés ont récemment été révisées et discutées à nouveau. En général, les cyclodextrines naturelles et de leurs dérivés hydrophiles sont capables de pénétrer les membranes biologiques lipophiles, tels que la cornée oeil, par exemple, avec une certaine difficulté. bêta-cyclodextrines Même méthylés pas facilement imprègnent les membranes lipophiles, bien que Interagir tant mieux des cyclodextrines hydrophiles.

Toutes les études de toxicité ont montré que les cyclodextrines administrés par voie orale sont pratiquement non toxiques, en raison de sa non-absorption dans le tractus gastro-intestinal. En outre, une série d'évaluations de sécurité ont montré que y-cyclodextrines, 2-hydroxypropyl-ß-cyclodextrines, les sulfobutil-éther-ß-cyclodextrines, le sulfate de β-cyclodextrine et de bêta-cyclodextrines maltosilate semblent être sans danger, même lorsque administrée par voie parentérale. Toutefois, des études toxicologiques ont également montré que les a-cyclodextrines, les β-cyclodextrines et les ß-cyclodextrines méthylées ne sont pas appropriés pour une administration parentérale.

α-cyclodextrine

Les principales caractéristiques sont les suivantes:

  • Ils sont relativement irritants après injection intramusculaire;
  • lier différents lipides;
  • impliquent une irritation des yeux;
  • Ils sont absorbés par les rats entre 2 et 3% après administration par voie orale;
  • Ils ne sont pas métabolisés dans le tractus intestinal supérieur;
  • Ils sont fixés par la flore intestinale (aveugle et côlon).

L 'excrétion après administration orale chez le rat a été réalisée pour 60% sous forme de CO2 (N ° exhalation, après administration orale à ratti sani), pour 26 à 33% sous forme de métabolite dans le sang, et le 14.7% sous forme de métabolites dans les matières fécales et l'urine (principalement excrétée inchangée par le rein), après injection intraveineuse avec le temps demi-vie de 25 min chez la souris.

LD50 par voie orale chez le rat > 10 000 mg / kg LD50 i.v. rats 500 et 700 mg / kg.

ß-cyclodextrines

Les principales caractéristiques sont les suivantes:

  • Ils sont moins irritant par rapport à a-cyclodextrines après l'injection intramusculaire;
  • lier cholestérol;
  • Ils sont absorbés en très petites quantités dans le tractus intestinal supérieur après administration par voie orale (1-2%);
  • Ils sont métabolisés par les bactéries dans 'caecum et côlon.

Il est maintenant cyclodextrines les plus courantes dans les formulations pharmaceutiques et donc probablement les mieux étudiés. Ils se révèlent être les moins solubles, en ce qu'ils possèdent un nombre impair d'unités. L'utilisation de fortes doses peut être nocive et est donc pas recommandé; la fermentation et la dégradation bactérienne dans le côlon peut conduire à la production de gaz et de la diarrhée.

LD50 par voie orale chez le rat > 5 000 mg / kg LD50 i.v. rats 450 et 790 mg / kg.

γ-cyclodextrine

Les principales caractéristiques sont les suivantes:

  • générer des irritations insignifiantes après injection intramusculaire;
  • Ils sont rapidement et complètement dégradés en glucose dans le tractus intestinal supérieur par enzymes (Même à des doses quotidiennes élevées, par exemple 10 à 20 g / kg);
  • absorption après administration orale est presque nulle (0,1%);
  • Il n'a pas lieu pratiquement aucun métabolisme après administration intraveineuse.

Probablement toxiques MOINS cyclodextrines, au moins un des trois cyclodextrines naturelles. Activement employée comme additif alimentaire en raison de leurs caractéristiques, ont une capacité de complexation, généralement inférieure à la ß-cyclodextrines et les dérivés solubles dans l'eau de ß-cyclodextrines. Les complexes ont souvent une solubilité limitée dans des solutions aqueuses et ont tendance à l'agrégation, ce qui rend la solution laiteuse (opalescence).

LD50 par voie orale chez le rat > 8000 mg / kg LD50 i.v. rat> A propos de 4000 mg / kg.

La formation du complexe d'inclusion

La principale caractéristique de cyclodextrines est leur capacité à former des solides (complexes de complexes d'inclusion hôte-invité), Avec un très large éventail de composés solides, liquides et gazeux, par complexation moléculaire. Dans ces complexes une molécule hôte s'insère dans la cavité de la cyclodextrine hôte. Les dimensions du complexe sont dans la relation entre la cavité dell 'hôte et la molécule invité. La cavité lipophile des cyclodextrines fournit un micro-environnement dans lequel les fractions apolaires de taille appropriée peuvent être insérées pour former des complexes d'inclusion. Au cours de la formation de l'absence de liaison covalente complexe est formé ou cassé. Ce qui favorise principalement la formation du complexe est la libération de molécules d'eau (enthalpie hautement) de la cavité.

Les molécules d'eau sont déplacés à partir de molécules invité (Hydrophobe) présent dans la solution pour former une "interaction hydrophobe" et de réduire la tension de la bague de ciclodestrinico. Le résultat est la réalisation d'un état d'énergie plus faible et donc plus stable. Le lien entre les molécules invitées (invité) Et cyclodextrine (hôte), Il n'est pas permanent, mais il est contrôlé par l'équilibre dynamique. La résistance de la liaison dépend de l'adaptation mutuelle entre hôte et invité et par des interactions spécifiques entre les atomes sur la surface. Les complexes peuvent être formés soit en solution, à la fois dans l'état cristallin, et l'eau est généralement le solvant préféré. Les complexes d'inclusion peuvent également être réalisées dans un système, au moyen d'un co-solvant et en présence de solvants non aqueux. La structure de la cyclodextrine donne une large gamme de propriétés chimiques très différentes de celles représentées par les hydrates de carbone non cyclique avec le même poids moléculaire. L'inclusion de cyclodextrines, exerce également un effet profond sur les propriétés physico-chimiques des molécules d'hôtes, qui sont temporairement verrouillés ou mis en cage dans la cavité hôte, ce qui donne lieu à certaines modifications qui seraient autrement ne pourraient être obtenus. Ces propriétés sont

  • élévation de la solubilité des molécules d'eau invité fortement insoluble;
  • stabilisation des molécules invité contre les effets possibles de dégradation (oxydation, la lumière, la chaleur, UV);
  • le contrôle de la volatilité et de sublimation;
  • l'isolement physique des composés incompatibles;
  • séparation chromatographique;
  • changer ou masquer le goût des aliments ou des médicaments;
  • modification d'odeurs désagréables;
  • libération contrôlée de médicaments.

Par conséquent, les cyclodextrines sont utilisés dans les aliments, les produits pharmaceutiques et cosmétiques, en matière de protection de l'environnement, dans l'emballage, dans l'industrie du textile et de bioconversion.

La liste des clients potentiels pour l'encapsulation moléculaire dans cyclodextrines est très diversifiée. Il comprend des composés de telles molécules aliphatique (Linéaire ou ramifié), aldéhydes, cétones, des alcools, des acides organiques, les acides gras, molécules aromatique, gaz et les composés polaires, tels que les halogénures, les oxyacides et les amines. La fonctionnalité de cyclodextrines peut être considérablement augmentée grâce à des modifications chimiques sur les différents groupes hydroxyle réactifs. Les applications et utilisations modifiées cyclodextrines sont variées. Les cyclodextrines sont modifiés par la substitution de divers groupes fonctionnels (-OH), à la fois sur la face supérieure, à la fois sur le fond de la molécule. Les cyclodextrines modifiées sont très utiles car ils agissent comme enzyme-mimétique, parce que les groupes fonctionnels substitués interfèrent avec la reconnaissance enzymatique moléculaire. Cette propriété est exploitée pour administration ciblée de médicaments et en chimie analytique, où les cyclodextrines modifiées montrent énantiosélectivité plus élevé que les cyclodextrines d'origine.

La capacité d'une cyclodextrine pour former un complexe d'inclusion avec une molécule d'hôtes est fonction de deux facteurs clés:

  • le premier est stérique et dépend à la fois la taille de la cyclodextrine, à la fois la taille de la molécule hôte, ou par certains groupes fonctionnels dans invité même: si le client n'a pas les dimensions exactes, il ne rentre pas correctement dans la cavité de la cyclodextrine;
  • le second facteur critique est représentée par les interactions thermodynamiques entre les différentes composantes du système (cyclodextrine, l'hôte, le solvant); pour la formation d'un complexe, il doit nécessairement être une force motrice favorable, ce qui attire le invité dans la cyclodextrine.

Bien que la hauteur de la cavité de la cyclodextrine est la même pour les trois types (alpha, bêta et gamma), le nombre d'unités détermine le diamètre intérieur et le volume de la cavité. Compte tenu de ces dimensions, les molécules ou de molécules complexant α-cyclodextrine peut généralement de faible poids moléculaire avec des chaînes latérales aliphatiques, le complexe de β-cyclodextrine au lieu des molécules aromatiques et hétérocycliques, tandis que la γ-cyclodextrine peut accueillir des molécules plus grandes telles que des macrocycles et stéroïdes. En général, donc il y a quatre interactions énergétiquement favorables qui favorisent la formation de complexes:

  • le déplacement des molécules d'eau à partir de la cavité hydrophobe de la cyclodextrine;
  • l'augmentation du nombre de liaisons hydrogène;
  • une réduction des interactions répulsives entre la invité environnement hydrophobe et aqueuse;
  • une augmentation des interactions hydrophobes avec l'introduction de invité dans la cavité de la cyclodextrine.

Alors que la formation d'un complexe est très rapide (souvent quelques minutes), pour atteindre l'équilibre final peut prendre beaucoup plus longtemps. Une fois à l'intérieur de la cavité de la cyclodextrine, la molécule d'hôtes propose des ajustements conformationnels pour maximiser les faibles Van der Waals qu'ils existent.

Les complexes peuvent être formés avec des techniques différentes, qui dépendent des propriétés de la molécule hôte, la cinétique d'équilibre, à partir d'autres éléments de la formulation et la forme posologique finale souhaitée. Cependant, chacun de ces processus dépend strictement d'une petite quantité d'eau (thermodynamique). Parmi les méthodes les plus couramment utilisés, il y a simple mélange sec, la mélanger en solution suivie d'une séparation adéquate, la préparation de pâtes et de différentes techniques de thermo-mécaniques.

La dissociation du complexe hôte-invité Il est généralement un processus rapide, habituellement entraîné par une forte augmentation des molécules d'eau dans l'environnement. la gradient de concentration résultant déplace de manière significative l'équilibre. Dans les systèmes fortement dilués et dynamiques, comme le corps humain, invité Il aura du mal à trouver une autre cyclodextrine pour complexer à nouveau, et sera donc laissé libre en solution.

production

Les cyclodextrines sont dérivés de l'amidon. La synthèse a lieu par l'action d'une enzyme appelée cyclodextrine glycosyltransférase (CGTase) sur l'alimentation dégradée par hydrolyse thermique ou en utilisant l 'α-amylase. De cette façon, vous obtenu des mélanges contenant les trois types de cyclodextrine. Il est possible de faire varier le rapport avec lequel les types de cyclodextrines sont obtenus en faisant varier les types de CGTase utilisés. La CGTase ont des caractéristiques différentes en fonction du micro-organisme à partir de laquelle ils sont extraits.

Les ß-cyclodextrines sont facilement séparés et purifiés à partir du mélange réactionnel par cristallisation en raison de leur faible solubilité dans l'eau, tandis que les a- et y-cyclodextrines nécessitent l'utilisation de techniques chromatographie beaucoup plus cher, ce qui justifie le coût nettement plus faible du premier par rapport aux deux autres.

Une variante de la réaction décrite implique l'utilisation d'un agent complexant du composé spécifique capable d'interagir spécifiquement avec l'un des trois types de cyclodextrine, ce qui provoque la précipitation. La cyclodextrine précipité peut être recueilli par centrifugation et ensuite agent complexant disjoints. Les agents de complexation / précipitation utilisés sont le 'éthanol, l 'acétone et toluène.

L'inclusion de cyclodextrines est un phénomène moléculaire stoechiométrique dans lequel habituellement qu'un seul invité interagit avec la cavité de la cyclodextrine. Plusieurs liaisons non covalentes, telles que Van der Waals, des interactions hydrophobes, transfert de charge, les liaisons hydrogène sont responsables de la formation d'un complexe stable.

En général, une molécule hôte est comprise dans une molécule de cyclodextrine; Cependant, dans le cas de certaines molécules de faible poids moléculaire, plus d'une molécule hôte peut insérer dans la cavité, tandis que dans le cas de certains grands plus de molécules de cyclodextrine peut se lier à invité. En raison de cela, ils ne sont pas toujours respectés rapports molaires 1: 1, en particulier les personnes à haut ou bas poids moléculaire. En principe, la règle s'applique que seule une partie de la molécule d'invité doit entrer dans la cavité pour former un complexe.

Effet de la température et de l'eau

La température a des effets différents sur complexes hôte-invité: Le chauffage peut augmenter la solubilité du complexe, mais en même temps peut déstabiliser. Ces effets ont souvent besoin d'être équilibré. La stabilité thermique du complexe varie d'un hôte à: la majorité des complexes commence à se décomposer à 50-60 ° C, tandis que d'autres sont stables à des températures élevées, en particulier si le invité Il a des liens forts ou si le complexe est très insoluble.

Lorsque la concentration de l'eau est augmentée, la solubilité de la cyclodextrine et invité Ils augmentent et donc la complexation est beaucoup plus susceptible de se produire par rapport à une situation anhydre. Toutefois, étant donné la quantité d'eau est augmentée, la cyclodextrine et la molécule hôte peuvent être dilués pour ne pas venir facilement en contact, comme cela se produit plutôt dans une solution plus concentrée. Il est donc bon de garder le pourcentage d'eau suffisamment faible pour assurer une complexation rapide. Certains composés de haut poids moléculaire, comme par exemple les huiles, ont tendance à associer à eux-mêmes plutôt que d'interagir avec cyclodextrines. Dans ces cas, en utilisant plus d'eau, avec un excellent mélange, permettra une meilleure dispersion, ainsi que la séparation des molécules d'huile, avec isolement subséquent de l'autre. A ce stade, alors les molécules d'huile, quand ils entrent en contact avec les cyclodextrines, le complexe formera beaucoup plus stable que celle obtenue avec un pourcentage de beaucoup moins d'eau.

invité volatil

la invité les oiseaux peuvent subir une fuite lors de l'étape de complexation, surtout si la température augmente. Lorsque vous utilisez invité très volatils, ceci peut être évité en utilisant soit un réacteur fermé, ce qui évite la dispersion, ou un système de reflux, dans lequel les molécules hôtes sont repoussés et le retour à la cuve de mélange.

complexation Techniques

Co-précipitation

La co-précipitation est la méthode la plus courante dans le laboratoire.

La cyclodextrine est dissoute dans de l'eau et ensuite la invité Il est ajouté et la solution est toujours sous agitation. La concentration de β-cyclodextrine, par exemple, peut atteindre 20% si la invité tolère des températures élevées. Si vous choisissez une concentration suffisamment élevée de cyclodextrine, la solubilité excessive du complexe hôte-invité Il sera dépassé que la réaction de complexation ou pendant le refroidissement. Dans de nombreux cas, la solution ciclodestrina-invité Il doit être refroidi sous agitation, avant la formation de précipités. Lorsqu'il est formé, le précipité peut être récolté par décantation, centrifugation ou filtration. Le précipité peut également être rincé avec une petite quantité d'eau ou un autre solvant polaire tel que le methanol, l'éthanol ou l'acétone. Toutefois, le solvant peut être préjudiciable à un certain complexe, et il devrait donc toujours être testé avant chaque utilisation.

L'inconvénient de cette méthode réside dans la nécessité d'utiliser de grands volumes d'eau, en raison de la solubilité limitée de cyclodextrines: par conséquent, la capacité d'absorption, le temps et l'énergie pour le chauffage et le refroidissement peuvent être importants facteurs de coûts. En outre, le traitement et l'élimination ultérieure des solutions obtenues après la collecte du complexe peut soulever des préoccupations. Dans de nombreux cas, cependant, les solutions peuvent être recyclés. En outre, des agents tensioactifs non ioniques ont été montré pour réduire de manière significative la complexation des CD avec Diazepam et divers stéroïdes. D'autre part, des additifs tels que l'éthanol peut plutôt favoriser la formation du complexe à l'état solide ou semi-solide. Médicaments non ionisé, le plus souvent, ils forment un complexe beaucoup plus stable que leurs homologues ionisés, et donc l'efficacité de la complexation des médicaments peut être augmentée avec l'ajout de ammoniaque de solutions aqueuses. Par exemple, la solubilisation de « pancratistatine » avec l'hydroxypropyl-cyclodextrine a été optimisée par l'addition d'hydroxyde d'ammonium.

complexation Slurry

Pour former un tout n'est pas nécessaire pour dissoudre complètement la cyclodextrine. La cyclodextrine solide peut être ajouté à l'eau en agitation, à environ 50 à 60%. La phase aqueuse est saturée avec des cyclodextrines en solution. Les ajouts complesseranno molécules invitées avec cyclodextrines en solution et, après la ciclodestrina- complexeinvité aura saturé la solution, il se cristalliser et précipiter. Les cristaux de cyclodextrine, par conséquent, seront dissous et continueront de saturer la solution pour former le complexe, puis précipiter ou cristalliser. Les cristaux obtenus peuvent être recueillis de la même manière que dans le procédé de « co-précipitation ». Le temps nécessaire pour compléter la complexation est variable et dépend de la invité. Ils doivent effectuer des essais préliminaires pour déterminer le temps approprié. en général complexation du lisier Elle est réalisée à température ambiante. Avec différents types de invité Il peut augmenter la température pour améliorer la complexation, mais la prudence est nécessaire, car fournir trop de chaleur peut déstabiliser le complexe, puis la réaction de complexation ne se produira pas ou se produira de manière incomplète. Le principal avantage de cette méthode est l'énorme réduction de l'eau requise, ainsi que la taille limitée du réacteur.

Coller complexation (pétrissage)

Ceci est une variante du complexation du lisier. On a ajouté une petite quantité d'eau pour former une « pâte », qui est mélangé avec des cyclodextrines avec un mortier et un pilon, ou sur une grande échelle en utilisant un malaxeur. La quantité de temps nécessaire dépend de la invité. Le complexe résultant peut être directement séché ou lavé avec une petite quantité d'eau et recueilli par filtration ou centrifugation. Les pâtes, parfois, sec formant une masse dure au lieu d'une poudre fine: cela peut dépendre à la fois sur la invité, à la fois la quantité d'eau utilisée. En général, de masse dure, vous pouvez toujours obtenir une poudre, par un séchage soigneux et le broyage.

Le mélange et le chauffage (mélange humide)

Cette méthode implique l'utilisation de peu ou pas d'eau. La quantité d'eau peut varier jusqu'à un maximum de 20 à 25% sur la base de l'hydratation de cyclodextrines et invité ajouté. Cyclodextrines et la invité Ils sont bien mélangés et stockés dans un récipient hermétique. Le récipient est ensuite chauffé à environ 100 ° C , Le contenu est ensuite retiré et séché. La quantité d'eau ajoutée, le degré de mélange et le temps de chauffage doit nécessairement être optimisée pour chaque invité.

extrusion (extrusion)

L 'extrusion Il existe une variante du procédé de chauffage et de mélange, et est un système continu. Cyclodextrines, la invité et de l'eau peuvent être prémélangés ou mélangés et ajoutés dans un réacteur appelé « extrudeuse ». Le degré de mélange, le chauffage et la quantité de temps peut être contrôlée facilement dans le cylindre de l'extrudeuse. En fonction de la quantité d'eau, le complexe peut sécher refroidissement naturellement, ou peut être séché dans un four. L'extrusion présente les avantages d'être un processus continu et d'exiger très peu d'eau. En raison de la chaleur générée, cependant, avec cette méthode some invité termolabili se décomposer.

mélange à sec

Cette méthode est une variante de pâte de complexation. quelques-uns invité Ils peuvent être complexés avec des cyclodextrines simplement en ajoutant et en mélangeant. Cela fonctionne bien avec des huiles et invité liquides. Le temps de mélange nécessaire est variable et dépend de la invité. En général, ce procédé est effectué à température ambiante. Le principal avantage est qu'il est pas nécessaire d'ajouter de l'eau, sinon l'aide d'une étape de lavage. Les inconvénients sont le risque de formation de grumeaux à grande échelle, conduisant à complexation incomplète. Aussi avec beaucoup invité le temps de mélange nécessaire peut être excessivement long.

libération

Une fois a été formé le complexe et a été séché, il se révèle être très stable avec une longue durée de conservation à la température ambiante dans des conditions sèches. déplacement d'un invité complexée, en faveur d'une nouvelle invité, Il a besoin de chaleur. Dans de nombreux cas, l'eau peut remplacer invité. Lorsqu'un complexe est placé dans l'eau, la libération de invité complexée comporte deux étapes:

  • On dissout d'abord le complexe;
  • alors la invité Elle est minée par des molécules d'eau.

Il sera donc établi un équilibre entre les cyclodextrines libres et complexées, et invité. Dans le cas des complexes contenant invité multiples ou plusieurs cyclodextrines, les molécules invitées ne sont pas nécessairement libérés dans la même proportion du mélange d'origine. Chaque complexe peut avoir des solubilités et donc différents taux de libération. Si la sortie est différent pour chaque invité du complexe, il est possible de changer simplement en modifiant la formulation de invité eux-mêmes.

Applications de cyclodextrines

parce que chaque invité est entouré par une cyclodextrine, on peut dire que tous les invité Il est micro-encapsulé. Le micro-encapsulation peut conduire à des changements bénéfiques dans les propriétés chimiques et physiques des différents invité:

  • La stabilisation de substances sensibles à la lumière ou l'oxygène;
  • modifications de la réactivité chimique des invité;
  • inclusion de substances très volatiles;
  • l'amélioration de la solubilité des substances;
  • conversion de substances liquides en poudres;
  • une protection contre la dégradation par les micro-organismes;
  • masquer une mauvaise odeur ou le goût;
  • substances pigmentaires ou colorants;
  • l'activité catalytique de cyclodextrines avec différents invité.

Ces caractéristiques font cyclodextrines et leurs dérivés appropriés pour des applications dans divers domaines, de l'agriculture chimie analytique, l'industrie pharmaceutique à l'industrie alimentaire et hygiénique.

Souvent, les cyclodextrines sont utilisés dans l'industrie alimentaire pour inclure les saveurs et les parfums et d'améliorer la stabilité en changeant l'état d'agrégation de l'état liquide à l'état solide.

Les ß-cyclodextrines peuvent être utilisés dans le domaine pharmaceutique, grâce à l'absence de toxicité qui se produisent lorsqu'il est administré par voie orale. Dans ce domaine, ils sont souvent utilisés pour la capacité de ces hôtes pour masquer le goût désagréable de certains médicaments, pour convertir des composés liquides en solides et aussi pour améliorer le profil de biodisponibilité de nombreux médicaments principalement grâce à la capacité d'améliorer la solubilité dans l'eau. La β-cyclodextrine ne peut pas être utilisée pour l'administration parenterale comme il est néphrotoxique, mais des dérivés de cette cyclodextrine d'hydroxypropyle et l'α-cyclodextrine peut être utilisée de cette manière, car ils ne présentent pas de toxicité et permettent de formuler avec une extrême facilité médicaments insolubles dans l'eau . Cependant à ce jour sont utilisés en particulier pour la préparation de formes pharmaceutiques orales, en particulier des comprimés, mais aussi des capsules, des suppositoires et des solutions.

Les cyclodextrines sont également utilisés en chromatographie en phase gazeuse comme phase stationnaire pour des colonnes chirales, qui est capable de séparer les énantiomères.

Ces derniers temps sont de plus en plus utilisés dans les produits cosmétiques.

Cyclodextrines ont été proposées pour donner de nouvelles caractéristiques aux tissus et vêtements. En particulier, nous avons créé des fibres textiles contenant des cyclodextrines chimiquement liés en mesure de garantir une résistance à l'odeur sur le tissu. Cyclodextrines dans ces tissus piégeant les molécules responsables des odeurs désagréables et empêcher l'évaporation et donc la perception. Une autre possibilité consiste à pulvériser des parfums et des parfums de ces tissus qui seront saisis par la cyclodextrine qui va ralentir l'évaporation de prolonger l'efficacité du parfum.

des applications pharmaceutiques

un drogue Il doit nécessairement avoir un certain caractère hydrophile à transporter et solubilisé dans sang, mais doit également être suffisamment hydrophobe pour traverser la membranes. L'une des propriétés uniques de CD est leur capacité à améliorer le passage des médicaments à travers les membranes biologiques.

Cyclodextrines sont des molécules relativement importantes (elles poids moléculaire entre 1000 et plus de 1500), avec une surface externe hydrophile. Dans des conditions normales imprègnent la membrane avec beaucoup de difficulté. Il est généralement admis que les CD agissent comme vrai transporteurs, maintenir les molécules de médicament (invité) Hydrophobe en solution et de les transporter vers la surface des membranes biologiques, telles que la peau, les muqueuses ou la cornée. La membrane lipophile a une faible affinité pour les molécules de cyclodextrine qui sont de caractère hydrophile et restent dans le milieu milieu aqueux externe à la membrane, tel qu'un véhicule (crème ou gel), ou le liquide lacrymal.

Les amplificateurs de permeation classiques, tels que des alcools et des acides gras, ce qui perturbe les couches lipidiques de la barrière. Cyclodextrines agissent plutôt comme favorisant la pénétration, ce qui augmente la disponibilité du médicament sur la surface de la barrière biologique. Par exemple, les cyclodextrines ont été utilisés avec succès dans les formulations dermiques, ou dans des solutions aqueuses telles que bains de bouche, les vaporisateurs nasaux et gouttes pour les yeux différents. La majorité des ingrédients pharmaceutiques actifs ne possède pas une solubilité suffisante dans l'eau, et la formulation des systèmes traditionnels pour des médicaments insolubles impliquant une combinaison de solvants organiques, des tensioactifs et des conditions extrêmes pH, qui provoquent souvent une irritation ou d'autres effets indésirables.

Il existe de nombreuses applications pour cyclodextrines dans le domaine pharmaceutique. Par exemple, l'addition de cyclodextrine β α- ou augmente la solubilité de nombreuses substances peu solubles dans l'eau. Dans certains cas, cela se traduit par une meilleure biodisponibilité, ce qui augmente l'effet pharmacologique et permettant ainsi une réduction de la dose du médicament administrée.

complexe hôte-invité, comme déjà mentionné, ils peuvent également faciliter la manipulation des substances volatiles. Cela peut conduire à une autre voie d'administration du médicament, par exemple sous la forme de comprimés. Les cyclodextrines sont également utilisés pour améliorer la stabilité de substances et de résistance à l'hydrolyse, l'oxydation, la lumière, la chaleur et les sels métalliques. L'inclusion des produits irritants dans cyclodextrines peut également protéger muqueuse gastrique par l'administration par voie orale et de réduire les dommages à la peau à travers la peau. De plus, les cyclodextrines peuvent être utilisés pour masquer les effets de l'odorat ou des médicaments amers.

Cyclodextrines sont très résistantes à l'amylase, même si elles peuvent être dégradées par α-amylase. L'α-cyclodextrine sont plus lents à se dégrader, tandis que les γ- sont plus vite dégradable, en raison de leur différence de taille et de flexibilité. La dégradation est pas effectuée par l'amylase salivaire ou de l'amylase pancréatique, mais par l'α-amylase de micro-organismes de la flore colique. Les études d'absorption ont révélé que seulement 24% des cyclodextrines est absorbé dans l'intestin grêle, tandis que le reste est dégradé et transformé en glucose. Cela peut expliquer la faible toxicité de cicldoestrine qui a été observée après administration par voie orale.

notes

  1. ^ Sigma-Aldrich; rev. de 25.01.2011

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