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léflunomide
Leflunomide.svg
nom UICPA
N- (4-trifluorométhylphényl) -5-méthylisoxazole-4-carboxamide
Caractéristiques principales
Formule moléculaire ou moléculaire C12H9fa3N2OU2
masse moléculaire (u) 270,21 g / mol
CAS 75706-12-6
code ATC L04AA13
PubChem 3899
DrugBank DB01097
SOURIRES CC1 = C (C = NO1) C (= O) NC2 = CC = C (C = C2) C (F) (F) F
données pharmacocinétiques
biodisponibilité 80%
la liaison aux protéines > 99,3%
Consignes de sécurité
symboles de danger chimique
toxicité aiguë
danger
phrases H 301 - 315 - 319 - 335
Conseils P 261 - 301 + 310 - 305 + 351 + 338 [1]

la léflunomide Il est un composé ayant des propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives. est Chimiquement un'aramide (carboxamide aromatique). Il est commercialisé sous le nom de Arava.

Il appartient à la catégorie de médicaments appelés médicaments antirhumatismaux modificateurs de la réponse « pathologique » ou DMARD (modificateurs de la maladie antirhumatismaux Médicaments). Il a un profil unique de spécificité associée à sa capacité immunomodulatrice.

Mécanisme d'action

A l'origine, le léflunomide a été développé comme un médicament potentiel pour antileucémique leucémie de lymphocytes B. Son objectif principal est en effet reconnu comme la tyrosine kinase de Bruton (Btk; la tyrosine kinase de Bruton), Exprimé spécifiquement dans cette lignée cellulaire. Puis, par hasard, il a été vérifié que possèdent des propriétés intéressantes sur l'inflammation. Il pourrait, en effet, pour induire une rémission des patients atteints presque complète la polyarthrite rhumatoïde (RA) à un stade avancé, ce qui porte à près de normalisation de plusieurs paramètres phlogose.

L'approfondissement de ses actions cellulaires, il est venu de découvrir que le léflunomide était métabolisé pour donner le produit 2-cyano-3-hydroxy-N- (4-trifluorométhylphényl) -butenamide, baptisé A77 1726. Ce dérivé de sa structure ouverte brouillé la synthèse des pyrimidines pour le blocage non-compétitif de l'enzyme dihydro-orotate déshydrogénase (DHODH); En fait, la quasi-totalité de sa cytotoxicité a été éliminé avec l'ajout de uridine la culture cellulaire ou administrée aux animaux du modèle expérimental.

Mais les surprises ne finissent pas là. Quelques il y a quelques années des études publiées ont démontré expérimentalement que le métabolite actif induit l'apoptose dans mastocytes isolé à partir de RA synoviale par un antagonisme vers la voie des kinases activées par des phosphoinositides (PI-3K) et vers la facteur de transcription de l'anticorps kappa de chaîne légère (NF-kB). depuis la mastocytes sont une composante abondante et active dans les lésions inflammatoires des patients atteints de PR, cette découverte a focalisé les efforts en élucidant tous les angles possibles d'action de cette molécule. En outre, il réduit l'expression de la métalloprotéinase 1 (MMP-1), une enzyme qui dégrade la matrice extracellulaire au cours de l'inflammation et interleukines 1 et 6 (IL-1 et IL-6), des cytokines pro-inflammatoires connus.

indications électives

  • L'arthrite rhumatoïde
  • L'arthrite psoriasique en phase active (en association avec méthotrexate)

De récentes études

En dépit d'être utilisé pour traiter l'arthrite rhumatoïde, le Leflumonide peut également inhiber la croissance du mélanome malin, une forme mortelle de cancer de la peau, selon une nouvelle étude menée par l'Université d'East Anglia (Emirats Arabes Unis) au Royaume-Uni et l'HME hôpital de Boston aux États-Unis. Il est une découverte assez importante si l'on considère que, selon les enquêtes épidémiologiques récentes, l'incidence du mélanome est en constante augmentation et plus que toute autre forme de tumeur maligne; en Italie, par exemple, au début des années 90, l'incidence annuelle était d'environ quatre nouveaux cas pour 100.000 habitants, alors que maintenant l'estimation est d'environ 10 nouveaux cas pour 100.000 habitants.

Contre-indications

Déficit immunitaire sévère; infections graves; l'insuffisance hépatique; la grossesse; l'allaitement au sein.

effets secondaires

La diarrhée, des nausées, des vomissements, anorexie et la fatigue sont l'apparition la plus fréquente et plus rapide. ils suivent mal de tête, eczéma, paresthésie, éruption cutanée, urticaire, alopécie, l'anémie, éosinophilie et des altérations des paramètres hépatiques. Des cas ont également été signalés à anaphylaxie, maladie pulmonaire interstitielle, les phénomènes de vascularite, hypokaliémie et hypophosphatémie.

notes

  1. ^ Sigma-Aldrich; rev. de 07/08/2013

bibliographie

  • Mahajan S et al. La conception rationnelle et la synthèse d'un nouvel agent anti-leucémique de ciblage de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), LFM-A13 [alpha-cyano-bêta-hydroxy-bêta-méthyl-N- (2, 5-dibromophényl) propénamide]. J Biol Chem. 1999; 274 (14): 9587-99.
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  • Burger D et al. Le métabolite actif du léflunomide, A77 1726, inhibe la production de prostaglandine E (2), une métalloprotéinase de matrice et de l'interleukine 6 dans les synoviocytes analogues à des fibroblastes humains. Rheumatology (Oxford). 2003 Jan; 42 (1): 89-96.
  • Migita K et al. effet suppressif de métabolite de léflunomide (A77 1726) sur la production de métalloprotéinase à l'IL-1beta stimulé les fibroblastes synoviaux rhumatoïdes. Clin Exp Immunol. 2004; 137 (3): 612-16.