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fingolimod
fingolimod skeletal.svg
Fingolimod.png
nom UICPA
2-amino-2- [2- (4-octilfenil) éthyl] propane-1,3-diol
Caractéristiques principales
Formule moléculaire ou moléculaire C19 H33 NO2
masse moléculaire (u) 307 471 g / mol
CAS 162359-55-9
code ATC L04aa27
PubChem 107970
DrugBank DB08868
SOURIRES CCCCCCCCC1 = CC = C (C = C1) CCC (CO) (CO) N
données pharmacocinétiques
La demi-vie heures
Consignes de sécurité
symboles de danger chimique
irritant
attention
phrases H 315 - 319 - 335 - 412
Conseils P 261 - 273 - 305 + 351 + 338 [1]

la fingolimod (INN avec le nom de code FTY720) Est une action de drogue immunosuppresseur, dont il a été autorisé par la Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation[2] et plus tard, il a développé dans les laboratoires de Novartis international AG[3], qui a ouvert une approche thérapeutique nouvelle et prometteuse la sclérose en plaques (SM).[4]

Il vient ou miriocin myrocin[5](ISP-1), qui est un métabolite par le champignon Isaria sinclairii et myrothecium verrucaria.[6] Il est une structure similaire à la sphingosine à savoir phosphorylée de sphingosine kinase de la cellule (en particulier la sphingosine kinase 2).[7][8][9]

Le médicament agirait de saisir la lymphocytes de les ganglions lymphatiques, les empêchant de migrer dans système nerveux Central pour déterminer les réponses auto-immunes comme cela se produit dans la sclérose en plaques. Il a été proposé comme médicament anti-rejet, indiqué au cours de la période post-transplantation.

Le fingolimod est un prodrogue.[10] On pense que le mécanisme d'action du métabolite actif (phospho-fingolimod), à la fois en raison de son activité de modulation sur l'un des cinq sphingosine-1-phosphate: le S1PR1.[11].

Il a été mis en évidence pour un effet stimulant sur le fingolimod processus de réparation cellulaire gliale et des cellules précurseurs, après une insulte; Ils sont également signalées pour les effets des médicaments sur antagoniste des récepteurs cannabinoïdes[12] et l'inhibiteur Plac[13] et aussi un effet inhibiteur de la céramide synthétase.[14]

Caractéristiques structurelles et physiques

Le chlorhydrate de fingolimod est une poudre pratiquement blanche facilement soluble dans l'eau, dans l'alcool et propylène glycol. Il a un poids moléculaire de 343,93.

Plusieurs études ont décrit la synthèse chimique du médicament et de ses analogues.[15] En 1999, des chercheurs japonais ont identifié la taille du groupe alkyle et la configuration absolue de la carbone Quaternaire la capacité de déterminer l'activité immunosuppressive.[16]

des études de relation structure-activité (SAR), faite sur leurs homologues et dérivés partiellement synthétiques de myriocine, ont montré que la configuration du carbone placés entre le groupe 3-hydroxy et 14-cétone, la double liaison en position 6, et le groupe 4-hydroxy, non il était important pour son entreprise; il a été décidé de simplifier la structure dans un effort pour réduire la toxicité et d'améliorer la gestion du médicament.[17]

Le fingolimod (2-amino-2- [2 - (4-octyl-phényl) éthyl] -1,3-propanediol) est un analogue structurel synthétique de la S1P, un élimé-phospholipides naturel.[18]

histoire

fingolimod
La première description, en raison Jean-Martin Charcot, un cerveau avec MS.

En 1992, une équipe de recherche japonaise a identifié un ingrédient actif d'origine naturelle avec immunosuppresseur, le myriocine (ISP-I),[6][19] à partir de laquelle elle est obtenue par des modifications chimiques du FTY720 (fingolimod), caractérisé par une meilleure tolérance.

Le myriocine a été isolé à partir d'un bouillon de culture d'un type de champignons entomopathogènes (sinclairii Isaria), Traditionnellement utilisé dans la médecine traditionnelle chinoise comme l'élixir de vie.[20] Les résultats du premier essai in vitro ( réaction lymphocytaire mixte) Et le criblage in vivo chez le rat avec un modèle expérimental sur le temps de survie des cellules de la peau (greffe de peau) ont démontré l'action immunosuppressive remarquable de ce médicament.[21]

La molécule fingolimod a été synthétisé pour la première fois, les chercheurs du Yoshitomi Pharmaceuticals en 1995; en 1997, la société japonaise vend le brevet Novartis.[22] Le médicament a d'abord été utilisé dans les essais cliniques en combinaison avec ciclosporine de supprimer la réaction de rejet après transplantation rénale.

Le 22 Septembre 2010, le Gilenya est devenu le premier médicament par voie orale approuvé par Food and Drug Administration comme Gilenya, capable de réduire la récidive et de progression de l'invalidité chez les patients présentant des formes récidivantes de la sclérose en plaques.[23]

Le médicament, après seulement 3 mois de son lancement aux États-Unis, a rapporté des ventes de 13 millions $, avec plus de deux mille patients traités et un millier de médecins prescripteurs.[24] Certains médecins de la clinique de Cleveland, l'un des principaux centres mondiaux dans le domaine de la recherche médicale, sont entrés dans fingolimod parmi les innovations de l'impact plus grand dans le secteur de la santé pour 2010.[25]

Le 20 Janvier 2011 Comité des médicaments à usage humain CHMP dell 'EMA Il a donné un avis favorable pour l'approbation du fingolimod,[26] qui devient ainsi le premier traitement par voie orale pour la sclérose en plaques (MS) approuvé dans les pays 'Union européenne. L'avis positif est applicable au traitement des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (le plus courant), l'activité élevée de la maladie malgré un traitement par interféron bêta ou les patients atteints de SEP récurrente-rémittente grave en évolution rapide.

L'avis final positif de l'EMA est attendue après trois mois, l'approbation de l'EMA. Allemagne, Royaume-Uni, France, Pays-Bas et l'Italie devraient être les premiers pays européens où le médicament sera disponible. En Italie, la vente est attendue d'ici la fin de 2011.[24]

Le 9 Mars 2011, Santé Canada a approuvé Gilenya en tant que deuxième ligne de traitement chez les patients qui ne répondent pas ou sont intolérants aux thérapies pour la SEP; le médicament sera disponible dans les pharmacies au Canada à partir du 1er Avril de 2011.[27]

Le 17 Mars 2011, la Commission européenne,[28] suite à l'avis favorable émis le 21 Janvier 2011 par le comité de l'Agence européenne du médicament pour les médicaments à usage humain, a finalement approuvé le médicament Gilenya® (fingolimod) à la dose quotidienne de 0,5 mg comme traitement pour la sclérose en plaques récidivante chez les patients résistants à l'interféron bêta ou chez les patients atteints de formes sévères de la maladie rémittente qui évolue rapidement.[29]

En Septembre 2011, la Gilenia Novartis a été approuvé au Japon pour la prévention des rechutes et de ralentir la progression de l'incapacité physique chez les adultes atteints de sclérose en plaques (MS).[30]

en grande-Bretagne la Nice (Institut national de la santé et l'excellence clinique) En Décembre 2011, il a refusé le remboursement au médicament estimant que les preuves jusqu'ici produit par Novartis insuffisants pour démontrer un avantage thérapeutique par rapport au traitement habituellement utilisé sur les paramètres coûts / prestations standards (QALY et RCEI).[31] En Avril 2012, NICE publiera un avis final, l'inclusion du médicament dans le formulaire anglais après une consultation publique avec toutes les parties intéressées, telles que les associations de patients, producteur, etc.[32]

En Janvier 2012 environ 25 000 patients traités avec le médicament, qui semble avoir réduit de moitié le taux de rechutes à un an.[33]

en Italie

L'Italie a participé à l'inscription de 250 patients dans l'étude internationale TRANSFORMS, premier essai comparaison directe avec un traitement standard pour la sclérose en plaques qui a impliqué 172 centres dans 18 pays.[34] L'étude a été conçue:

  1. le traitement par groupe de contrôle actif (bêta-1a interferon);
  2. Critère principal: étude de la sécurité et de l'efficacité;
  3. Étude Modèle: groupes parallèles, masqués, en double aveugle.

Le titre officiel de l'étude, qui a impliqué 22 centres en Italie,[35] il est: Une étude de 12 mois comparant l'efficacité et la sécurité des deux doses de fingolimod Versus β-1a Interféron chez les patients atteints rémittente de sclérose en plaques avec option Phase d'extension; Cette étude a généré deux publications scientifiques importantes.[36][37]

À partir du 7 Décembre 2011,[38] fingolimod, dans un paquet de 28 capsules, il devient à la note prédéterminable (note n °. 65) et remboursé par l'italienne SSN, avec un prix pour chaque paquet de 2970,72. €.[39] L'indication officiellement approuvée G. U. n. 272 du 22 Novembre 2011:[38]

« La dose quotidienne de 0,5 mg de fingolimod en tant que traitement de la SP chez les personnes atteintes de SEP récurrente-rémittente activité élevée de la maladie malgré un traitement par l'interféron bêta, ou chez les personnes atteintes de SEP récurrente-rémittente grave en évolution rapide. »

pharmacocinétique

absorption

la Tmax de fingolimod est 12-16 heures, alors que le biodisponibilité Oral est de 93%. La nourriture ne pas interférer avec l'absorption. L'état d'équilibre plasmatique Il est atteint au bout d'environ 1 à 2 mois d'administration orale une fois par jour, avec une concentration plasmatique à l'état stable d'environ 10 fois celle de la dose initiale.[40]

distribution

Le fingolimod est très bien distribué globules rouges; fingolimod-phosphate est prélevé jusqu'à 17% dans les globules rouges et les deux sont liés à protéine plasma de 99,7%; Cette obligation n'est pas altérée par la fonction hépatique ou rénale. Il a un volume apparent de distribution de 1200 ± 260 L et a une distribution uniforme dans tous les tissus.[41]

métabolisme

La biotransformation du médicament chez les sujets humains suivants 3 voies:

  1. phosphorylation stéréosélective dell 'énantiomère fingolimod-phosphate actif.
  2. biotransformation oxydation par cytochrome Avec cytochrome P450 'isoenzyme4F2, avec une dégradation consécutive des acides gras en métabolites inactifs.
  3. formation de métabolites, analogues pharmacologiquement inactives céramides pas polaire fingolimod. Le médicament est principalement métabolisé par CYP4F2, et dans une moindre mesure par l'isoenzyme CYP2D6, 2E1, 3A4, 4F12 et. Le métabolisme du fingolimod pratiquement pas altérée par la présence de substances inhibitrices des isozymes individuels.

Avec l'administration de médicament marqué avec 14C, cela se trouve (après 816 heures) en tant que tel dans le plasma de 23,3%, tel que le phosphate de fingolimod à 10,3% et 8,3% sous forme de métabolites inactifs.[40]

élimination

la dégagement de fingolimod est de 6,3 ± 2,3 L / h, avec demi-vie borne 6-9 jours. Après une dose orale unique de 81% du médicament est excrété dans l'urine sous forme de métabolites inactifs, alors que le fingolimod-phosphate est complètement excrété dans les matières fécales.[40]

pharmacodynamique

icône Loupe mgx2.svg Le même sujet en détail: chimiotactisme et sphingosine.

Le S1P interagit avec les cinq sous-types connus de récepteurs de la S1P (S1P 1-5), ils sont présents dans tout le corps, ce qui explique la variété des processus physiologiques qui sont impliqués S1Ps récepteurs naturels.[42] Les récepteurs S1P 1-3 se trouvent dans le système cardio-vasculaire, le système nerveux central et le système immunitaire. L'activation de ces récepteurs sur le muscle lisse et les cellules endothéliales vasculaires régule l'homéostasie de la perméabilité cellulaire des cellules endoteliari. L'activation des récepteurs S1P 1 sur myocytes auriculaire Permet de régler fréquence cardiaque. Le récepteur de la S1P 4 est généralement présent dans les tissus hématopoïétique et dans lymphoïde, tandis que S1P 5 est exprimée dans la substance blanche du système nerveux central (SNC).[42]

Le fingolimod de médicament (FTY720) est un promédicament qui est phosphorylé in vivo par des sphingosine kinase dans fingolimod-phosphate, qui est le composé pharmacologiquement actif. Il est connu se lie à 4 des 5 récepteurs de la S1P (S1P1,2,3,4)[43] et d'agir comme antagoniste de ces sous-types de récepteurs, il empêche les lymphocytes de passer d'organes lymphoïdes du système nerveux central.[44]

La liaison notamment avec les blocs de récepteur S1P1 de l'internalisation du récepteur, le médicament inhibe la migration des lymphocytes provoqués par S1P; la liaison avec une S1P est d'une importance particulière pour le mécanisme d'action fingolimod dans la sclérose en plaques. Le S1P 1 est fortement exprimé sur les lymphocytes T et B et est responsable de la régulation de la production de lymphocytes du tissu lymphoïde. La liaison du fingolimod-phosphate avec la S1P 1 conduit à une régulation négative du récepteur et la saisie consécutive des lymphocytes dans les tissus lymphatiques, empêchant leur recyclage et de la réduction du nombre de lymphocytes périphériques.[5][43] Il est supposé que le fingolimod (FTY720), grâce à son métabolite actif (S) -FTY720-P, induit la séquestration des lymphocytes pour l'inhibition du récepteur S1P / S1P1-dependente des lymphocytes dans les tissus du thymus et lymphoïde secondaire . Intéressant que le médicament ne détruit pas une population de lymphocytes.[45][46]

La fonction immunitaire qui repose sur les lymphocytes T des cellules de mémoire naïves et centraux, comme dans le cas de certaines infections viral et le rhume, peut être réduite ou retardée. Dans la SEP, la théorie la plus acceptée considère qu'une pénétration auto-agressif lymphocytes en système nerveux central Elle contribue à l'inflammation et des lésions neuronales qui se produisent dans la maladie. Le fingolimod est capable de séquestrer des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes. En outre, les récepteurs S1P 1, en particulier exprimées dans le système nerveux central, on a montré que la neurogenèse et moduler la fonction neuronale. Fingolimod a été montré pour traverser la barrière hémato-encéphalique Il accumule dans les modèles animaux matière blanche du système nerveux central.[47] Par conséquent, le fingolimod peut avoir la capacité de faciliter la récupération des fonctions des cellules nerveuses et aussi une réparation endogène comme supplément du SNC chez les patients atteints de SEP.[48]

Les actes fingolimod par le séquestrant lymphocytes en les ganglions lymphatiques d'une manière sélective et réversible, ce qui réduit le nombre de ceux qui parviennent à atteindre le SNC, qui peut déclencher une réaction inflammatoire qui provoque la maladie. Lorsque le traitement est interrompu, le nombre de lymphocytes retour à la valeur initiale.[49]

clinique

Le FTY720 montre très efficace sur les modèles transplantation allogénique expérimental et modèles les maladies auto-immunes comme 'encéphalomyélite auto-immune, l 'arthrite collagène-induite, et néphrite lupique.[5] Étant donné que le fingolimod a un mécanisme d'action novateur jamais observé avec d'autres médicaments immunosuppresseurs, on croit cette substance peut se permettre un original nouvelle approche thérapeutique pour les maladies auto-immunes et en particulier pour la sclérose en plaques.[5]

la sclérose en plaques

icône Loupe mgx2.svg Le même sujet en détail: la sclérose en plaques.
fingolimod
Les principaux symptômes de la SEP
fingolimod
Un exemple d'évolution temporelle de la SEP

Une étude de phase II a comparé l'efficacité et l'innocuité de deux doses à 6 mois de FTY720 (1,25 mg et 5 mg) versus placebo. La dose de 1,5 mg est aussi efficace que le 5 mg, avec moins d'effets secondaires. En outre, des signes d'inflammation à l'IRM étaient beaucoup moins présente et la récidive étaient inférieurs à ceux du groupe placebo.[50]

Le médicament a été étudié dans deux essais importants supranationaux (mégaprocès), qui sont: les TRANSFORMS[36][51] et LIBERTÉS.[52] Les résultats positifs des deux études ont fourni une bonne compréhension de l'efficacité et la tolérance du fingolimod.[53]

  • Les TRANSFORMS d'études internationales comprenaient une administration hebdomadaire de voie intramusculaire interféron bêta-1a (Avonex) par rapport aux doses de FTY720 à 12 mois. Ils sont inscrits 1.292 patients atteints de sclérose en plaques. La réduction du taux de rechute était de 52% (0,5 mg dans le groupe) et 32% (dans le groupe de 1,25 mg) par rapport au groupe traité avec l'interféron. En outre, le fingolimod était généralement bien toléré, bien que les infections des voies respiratoires supérieures et la fatigue sont plus fréquents que dans le groupe interféron, alors que la maladie semblable à la grippe étaient plus nombreux que les seconds.[54]
  • L'étude comprenait LIBERTES 1272 patients et a duré pendant plus de 24 mois, a comparé l'efficacité de FTY720 à deux doses différentes (1,25 et 0,5 mg) versus placebo. Le taux de rechutes que le groupe de placebo a diminué de 54% (0,5 mg dans le groupe) et 60% (dans le groupe de 1,25 mg), tandis que la progression de l'invalidité sur 24 mois a été ralentie par 30 % (0,5 mg dans le groupe) et 32% (1,25 mg dans le groupe).[55]

Dans les essais cliniques, le traitement par fingolimod a entraîné une réduction statistiquement significative des lésions actives détectées par IRM (RMN), cela est un fait objectif.

La sécurité et le profil de tolérance du médicament a été étudié chez plus 2.600 patients, dont certains sont venus à la septième année de traitement, pour un total de plus de 4 500 patients / année d'exposition au médicament.

Les données préliminaires produites par une étude publiée en Avril 2010[56] suggérer comment le fingolimod peut avoir un rôle dans le renforcement du processus de remyélinisation dans le système nerveux central. En fait, le traitement par fingolimod administré après la démyélinisation induite expérimentalement des cellules (gliale) Du système nerveux central avec perte myelin et la mort de oligodendrocytes, Il a amélioré le phénomène de remyélinisation. En particulier, l'activité du médicament a été étendu aux cellules OPC et à maturité oligodendrocytes, l'activité a également joué, même au niveau des autres cellules gliales. La liaison du fingolimod à son récepteur spécifique, S1P, expliquent son remyélinisation ces effets étant principalement médiés par les sous- types de récepteurs S1P1 et S1P5.

Greffe du rein

icône Loupe mgx2.svg Le même sujet en détail: Greffe du rein.

Le fingolimod est activement étudié dans des modèles in vitro humaine et animale transplantation rénale.[57][58][59]

Lors d'un essai clinique de phase III du fingolimod de transplantation rénale, il ne se trouve pas être supérieure par rapport au groupe témoin mycophénolate mofétil.[58]

Le fingolimod a été testé en combinaison avec ciclosporine pour empêcher réaction du greffon contre l'hôte résultant dans la transplantation rénale. Dans la phase III phase d'essai clinique a montré, cependant, les effets secondaires oculaires (œdème maculaire),[60] en particulier chez les patients diabétiques prédisposé à la rétinopathie diabétique.

indications

approuvé

Selon la notice approuvée par le Food and Drug Administration États-Unis:

« Le fingolimod est un modulateur de sphingosine 1-phosphate et est indiqué pour le traitement des patients atteints de formes récidivantes de la sclérose en plaques pour réduire la fréquence des poussées cliniques et de retarder l'accumulation d'une incapacité physique.[61] »

En Septembre 2011, la FDA a approuvé le médicament pour le traitement de formes récidivantes de la sclérose en plaques, en tant que traitement de première ligne, la dose de 0,5 mg par jour.[62]

Selon la notice dell 'Agence européenne des médicaments:[63]

« Gilenya est indiqué en monothérapie, en tant que médicament modificateur de la maladie dans la sclérose en plaques: rémittente très actif dans les groupes de patients adultes:

  • Les patients ayant une activité élevée de la maladie malgré un traitement par interféron bêta.
Ces patients peuvent être définis comme ceux qui n'ont pas répondu à un traitement approprié et bien de la thérapie (normalement au moins un an de traitement) de l'interféron bêta. Les patients doivent avoir au moins une rechute de l'année précédente pendant le traitement, et au moins 9 lésions hyperintenses en T2 IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussées par le gadolinium. non-répondeurs patients peuvent également être définis comme un patient qui a, au cours de l'année précédente, un taux de rechute inchangé ou a augmenté ou qui ont des rechutes graves.

ou:

  • Les patients ayant-rémittente en rapide évolution sévère, définie par deux
    • plus poussées invalidantes en un an, et avec 1 ou plusieurs lésions rehaussées par le gadolinium à l'IRM du cerveau
    • avec une augmentation significative de T2 charge de la lésion par rapport à une précédente RM récemment réalisée. »

Hors étiquette

Une étude de 2013, de façon préliminaire, montre une utilisation potentielle du médicament dans le cancer du côlon associée à colite.[64]

Effets secondaires

Les effets secondaires les plus courants du médicament sont les suivants:[26]

  • maux de tête;
  • augmentation des enzymes hépatiques,
  • la grippe,
  • la diarrhée,
  • maux de dos et
  • la toux.

D'autres effets du fingolimod sont:

  • diminution du rythme cardiaque et bloc auriculo-ventriculaire, généralement transitoires et asymptomatiques,[65] au début du traitement,
  • légère augmentation de la pression artérielle,[66]
  • œdème maculaire[52] et
  • bronchoconstriction doux.[67]

Le taux global de infections, y compris ceux sérieux, il était similaire dans les différents groupes de traitement. Il est cependant observé une légère augmentation des infections des voies respiratoires inférieures (principalement la bronchite).[67]

Le nombre de néoplasmes rapporté est comparable entre les groupes de patients traités par des groupes de fingolimod et de contrôle.[68] Dans les tumeurs épithéliales a montré un faible potentiel oncogène.[69] Une étude indique que fingolimod peut aussi avoir un rôle potentiel en tant que médicament anticancéreux.[70]

Le fingolimod a été associée à des infections potentiellement mortelles et aussi bradycardie, cancer de la peau et, récemment, un cas de encéphalite foyer hémorragique. Deux personnes sont mortes, l'une due à une infection du cerveau herpèsvirus et un second patient en raison d'une zostère; même si on ne sait pas si le médicament était responsable de ces événements.[71]

toxicologie

Contre-indications

Pas de contre-indication connue.[40]

doses thérapeutiques

La dose recommandée de fingolimod 0,5 mg, à prendre par voie orale une fois par jour. Après la première dose, les patients doivent être observées pendant six heures afin de contrôler les signes et les symptômes de bradycardie. Le Gilenya peut être pris avec ou sans nourriture.[40]

dose excessive

L'hypothèse de plus fortes doses de 0,5 mg est associée à une plus forte incidence des effets indésirables, sans provoquer de quelconques avantages supplémentaires.[40]

Grossesse et allaitement

Le fingolimod peut être utilisé dans grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.[40]

Au cours de l'allaitement en prenant le médicament doit être évitée.[40]

avertissements

L 'EMEA fixe des règles pour l'utilisation du médicament dans le présent document, intitulé « Conditions ou restrictions à l'égard de l'utilisation sûre et efficace du médicament à être mis en œuvre dans chaque État membre. »[72]

Ceux-ci comprennent: l'utilisation du médicament exige d'abord l'administration d'un sujet témoin pendant 6 heures Hôpital de jour, afin de vérifier les changements sont toujours possibles de la fréquence cardiaque avec des médicaments; aussi le sujet doit être étudié au préalable avec: l'exécution d'un ECG, Holter pendant 24 heures, tests sanguins, dermatologiques et ophtalmologiques, et plus encore.[73]

Il a été rapporté le premier cas de décès résultant de l'embauche de figolimod service de nouvelles NELM organisation de National Health Service Anglais, bien que la relation de cause à effet n'a pas été bien établie.[74] Il a été rapporté un autre cas plus tard.[75]

Processus d'examen

Le 20 Janvier 2012, l'EMA, avec son comité scientifique des médicaments à usage humain (CHMP) a entrepris un examen, qui se terminera en Mars 2012, le risque et les avantages du médicament en insistant sur la nécessité d'une attention surveillance cardio-vasculaire après la première dose.[76] Le processus a abouti à la mort d'un patient États-Unis qui avait reçu le médicament moins de 24 heures avant la mort.[77]

Selon le "La National MS Society" Avis de décès, en Janvier 2012, sont partout dans le monde sont; Mais ce n'est pas pour tout le monde établi la relation de cause / effet, au total dans le monde à Janvier 2012 ont été 33.000 personnes prenant le médicament.[78]

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Le 16 Avril 2012 dans un communiqué de presse Novartis informe qu'un patient traité par Gilenya a développé une infection cérébrale dangereuse pour la vie du patient: leucoencéphalopathie multifocale progressive. L'Agence européenne des médicaments (EMA) A demandé à Novartis pour produire un compte rendu détaillé de ce traitement par voie orale, dans un court laps de temps, pour déterminer si de suspendre temporairement la commercialisation du médicament.[79]

pédiatrie

En pédiatrie, il n'est pas la sécurité a été mis en place et l'efficacité de l'utilisation du médicament.[40]

insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique sévère augmente les effets secondaires, donc avant de commencer le traitement par Gilenya doit évaluer la fonction hépatique.[40]

Les troubles du rythme

Les causes de la drogue ont diminué fréquence cardiaque et la conduction auriculo-ventriculaire après la première dose; Il doit donc être effectué avant l'initiation d'une thérapie ECG de base, en particulier chez les patients à risque bradyarythmie.[80]

œdème maculaire

Un examen ophtalmologique doit être effectué avant de commencer fingolimod et 3-4 mois après le début du traitement et pendant le traitement avec le médicament. Les patients atteints de diabète sucré ou une histoire de uvéite Ils sont plus à risque de complications aftalmologiche pourquoi devraient subir des évaluations régulières olftalmologiche.[81]

arrêt respiratoire

Le médicament diminue la réponse aux tests de la fonction pulmonaire, spirométrie et l'évaluation de la capacité de diffusion pulmonaire pour le monoxyde de carbone (DLCO), doit être effectuée lorsque cela est cliniquement indiqué.[40]

syndrome hémophagocytaire

Le 11 Novembre 2013 ont été signalés par 'AIFA deux cas mortels de syndrome hémophagocytaire (Syndrome hémophagocytaire, HPS), chez les sujets traités par fingolimod 0,5 mg par jour.[82]

interactions

Le fingolimod et le fingolimod-phosphate sont capables d'induire son propre et / ou le métabolisme des médicaments qui sont métabolisés par les cytochromes CYP3A4, CYP1A2, CYP4F2 et MDR1 (P-glycoprotein) ARNm et CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 CYP4F2 CYP2C19 et l'activité dans les hépatocytes humains.[40]

  • antiarythmiques

Avec les agents anti-arythmiques de classe IA et III, le fingoilimod peut déterminer des troubles du rythme cardiaque.[40]

  • vaccins

Il devrait être évité par l'administration de vaccins vivants atténués pendant et deux mois après l'arrêt du traitement fingolimod, en raison du risque d'infection.[40]

  • kétoconazole

Il existe des interactions qui n'augmentent de 70% les concentrations plasmatiques de kétoconazole cela impose une surveillance pendant l'administration de fingolimod un antifongique.[40]

La pharmacocinétique du fingolimod après une seule dose ne sont pas modifiées en cas de co-administré avec la cyclosporine. De plus, aucun effet cliniquement significatif avec les médicaments suivants: baclofène, gabapentine, oxybutynine, amantadine, modafinil, amitriptyline, prégabaline et corticostéroïdes.[40]

L'analyse de la littérature publiée / en cours

  • Les études en cours sur le médicament: n. 29[83]
  • Lignes directrices sur les médicaments: aucun[84]
  • La méta-analyse sur les médicaments: aucun[84]
  • RCT (essai contrôlé randomisé)) Sur le médicament: n. 30[84]
  • examen sur les médicaments: n. 112[84]

notes

  1. ^ Sigma-Aldrich; rev. du 07/05/2013, se référant au chlorhydrate de
  2. ^ En l'année en Italie la première pilule pour la sclérose en plaques | Online-Nouvelles, online-news.it. Récupéré le 21 Octobre, 2011.
  3. ^ hugin.info (PDF).
  4. ^ Brinkmann V, Billich A, Baumruker T, et al., Fingolimod (FTY720): découverte et le développement d'un médicament par voie orale pour traiter la sclérose en plaques, en Nat Rev Drug Discov, vol. 9, nº 11, Novembre 2010, p. 883-97, DOI:10.1038 / nrd3248, PMID 21031003.
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